2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成

郑爱华，高海涛，屈永年

(湖北医药学院 医学化学研究所，湖北 十堰 442000)

噻吩并嘧啶酮衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，关于其合成方法及生物活性的报道有很多[1～5]，但未见2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及生物活性的报道。

氮杂Wittig反应原料易得、条件温和、反应选择性好，广泛应用于氮杂环的合成[6]，如咪唑啉酮、喹唑啉酮及苯并噻吩并嘧啶酮杂环[7～9]等。

作者在此应用易制备的膦亚胺(Ⅰ)与芳基异氰酸酯经氮杂Wittig反应得到碳二亚胺(Ⅱ)；再在碳酸钾的催化下，与不同的取代酚反应，合成得到2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(Ⅲ)，并对其结构进行表征。合成路线如下：

Ⅲa:Ar=Ph,Ar′=p-CH3O-Ph Ⅲb:Ar=p-CH3-Ph,Ar′=m-CH3-Ph Ⅲc:Ar=p-CH3-Ph,Ar′=p-CH3S-Ph Ⅲd:Ar=p-Cl-Ph,Ar′=p-CH3-Ph Ⅲe:Ar=p-CH3-Ph,Ar′=p-CH3O-Ph

1 实验

1.1 试剂及仪器

所用试剂为国产(或进口)化学纯或分析纯。

X4型熔点仪(温度计未经校正)，北京第三光学仪器厂；PE-983型红外光谱仪，Perkin-Elmer；400型400 MHz核磁共振仪，TMS为内标，Varian Mercury；Finnigan Trace质谱仪；Vario EL Ⅲ型元素分析仪。

1.2 合成方法

首先由对应的噻吩烯胺酯与三苯基膦、六氯乙烷在三乙胺存在下合成得到膦亚胺中间体(Ⅰ)[9]；再在室温及干燥氮气保护下，将芳基异氰酸酯(3 mmol)滴加到膦亚胺中间体(3 mmol)的二氯甲烷溶液(20 mL)中，静置6 h，减压蒸去大部分溶剂；加入40 mL乙醚-石油醚(1∶2，体积比)以除去三苯氧膦，过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂即得碳二亚胺(Ⅱ)的浓缩液，加入15 mL无水CH3CN，得碳二亚胺溶液；再加入等摩尔的取代酚和无水K2CO3催化剂，在40～50 ℃回流搅拌反应5～6 h，减压脱去溶剂，残余物以二氯甲烷溶解，抽滤，用乙醇重结晶，即得目标化合物2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(Ⅲ)。

2 结果与讨论

目标化合物Ⅲ的元素分析、IR、MS数据及收率见表1，1HNMR数据见表2。

表1 目标化合物Ⅲ的元素分析、IR、MS和收率

表2 目标化合物Ⅲ的1HNMR数据

由表1可以看出 ，嘧啶酮环的C=O强伸缩振动峰出现在1698～1705 cm-1；所有的化合物(除Ⅲd外)都有较强的分子离子峰。

由表2可以看出，噻吩环-4-H的单吸收峰出现在7.0 ppm左右，与苯环的吸收峰能较好地区分；与噻吩环相连的乙基的亚甲基氢的δ在2.8 ppm左右，是很清楚的四重峰，甲基氢的δ在1.3 ppm左右，是很清晰的三重峰；苯环上取代甲基氢的δ在2.35 ppm左右，甲氧基氢的δ在3.79 ppm左右，均为明显的单峰，但甲硫基氢的δ在2.45～2.48 ppm,为多重峰。这些都证实了化合物Ⅲ的分子结构。

3 结论

采用串联氮杂Wittig反应，合成了5种未见文献报道的2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物。首先由膦亚胺与芳基异氰酸酯反应得到碳二亚胺，再与取代酚在碳酸钾的催化下反应得到目标化合物，收率为62％～85％，并采用元素分析、IR、MS、1HNMR等手段对目标化合物的结构进行了确证。

参考文献：

[1] Walter H.Pyrimidin-2-oxy-4-one and pyrimidin-2-oxy-4-thione de-rivatives[P].WO 99 11 631，1999-03-11.

[2] Walter H.Novel pyrimidin-4-one and pyrimidin-4-thione as fungicide[P].WO 99 14 202，1999-03-25.

[3] Aboulwafa O M，El-Metwalli M A E.Benzo[b]thiophenes，Ⅱ：Novel benzo[b]thienylhydrazine and 1,3,4-oxadiazole derivatives as potential antidepressant agents[J].Arch Pharm(Weinheim),1992，325(9):603-608.

[4] Hozien Z A，Atta F M，Hassan K M，et al.Synthesis and application of some new thienopyrimidine derivatives as antimicrobial agents[J].Synth Commun，1996，26(20):3733-3755.

[5] Walter H.Process for the preparation of pyrimidinone derivatives[P].WO 00 34 286,2000-06-15.

[6] 丁明武，刘钊杰.氮杂Wittig反应的最近进展[J].有机化学，2001，21(1)：1-7.

[7] 孙勇，丁明武，刘钊杰.2-烷氧基-4H-咪唑啉-4-酮衍生物的合成与杀菌活性[J].有机化学，2003，23(8):818-823.

[8] Ding M W，Liu Y，Zhang G F，et al.A rapid parallel synthesis of 2-dialkylamino-4(3H)-quinazolinones[J].J Chin Chem Lett，2004，15(3):280-283.

[9] Ding M W，Yang S J，Zhu J.New efficient synthesis of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones[J].Synthesis，2004，(1)：75-79.