7-甲氧基萘乙腈的合成工艺研究

姚 刚，周 敏

(咸宁学院药学院，湖北 咸宁437100)

阿戈美拉汀[1](Agomelatine)，商品名为Valdoxan®/Thymanax®，是褪黑激素受体激动剂[2]和5-羟基色胺(5-HT)2C受体拮抗剂[3]，也是一种具有全新作用机制的抗抑郁新药，在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，还能最大限度地避免药物副作用的发生。

7-甲氧基萘乙腈是合成阿戈美拉汀的重要中间体，在已报道的3种阿戈美拉汀的合成方法[4]中有2种均是通过7-甲氧基萘乙腈的还原、酰化等多步反应获得阿戈美拉汀。因此，7-甲氧基萘乙腈对阿戈美拉汀的制备尤为重要。作者在此对7-甲氧基萘乙腈的合成条件进行了优化。

1 实验

1．1 试剂与仪器

对甲苯磺酸、甲苯、二氯甲烷、正丁基锂、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、石油醚，分析纯，成都科龙化工试剂厂；7-甲氧基四氢萘酮，工业品，黄石神农高科化学技术公司；DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)，分析纯，Anqing Jinquan Pharm。

GF254型薄层层析硅胶板,烟台江友硅胶开发公司；真空干燥箱、熔点仪，上海城顺仪器仪表公司；R201 D-Ⅱ型旋转蒸发仪；DLSB-10/30型低温冷却液循环泵；Perkin-Elmer FTIR 16PC型红外光谱分析仪；ZF-2型三用紫外仪，上海安亭电子仪器厂；Bruker AM 300 MHz核磁共振波谱仪，Germany；UV-2501PC型紫外分光光度计，Japan；高效液相色谱仪，武汉欣云科学仪器公司。

1．2 合成路线的选择

目前，7-甲氧基萘乙腈主要有以下2种合成方法：

路线一：7-甲氧基四氢萘酮先与氰乙酸反应生成中间体7-甲氧基-1,2-二氢萘乙腈，然后再在氢化催化剂Pd-C的存在下，以甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂进行脱氢，得到产物7-甲氧基萘乙腈[5]。反应式如下：

路线二：7-甲氧基四氢萘酮与LiCH2CN发生还原反应得到化合物Ⅰ，然后经DDQ脱氢，最后在甲苯中回流，用对甲苯磺酸(TsOH·H2O)脱水即得到产物7-甲氧基萘乙腈[5，6]。反应式如下：

比较发现，路线一是在得到7-甲氧基-1，2-二氢萘乙腈后经纯化处理进行下一步反应，纯化过程中损失了大量产品，导致总收率大幅降低；在7-甲氧基-1，2-二氢萘乙腈的转化过程中，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯作为脱氢剂，不但造成环境污染，而且收率极低，有时甚至难以重现。路线二反应条件温和且收率较高，从环境和成本角度出发，可行。因此，本实验采用路线二合成7-甲氧基萘乙腈。

1．3 合成方法[5]

1．3．1 1-羟基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘基乙腈(Ⅰ)的制备

于5 L三口烧瓶中加入乙腈62.6 mL(1.193 mol)、四氢呋喃(THF)1500 mL，氮气保护下降温至-78 ℃后，逐滴加入1.6 mol·L-1正丁基锂745.7 mL(1.193 mol)。称量7-甲氧基四氢萘酮150.0 g(0.852 mol)溶于750 mL THF，加入反应液中，维持-78 ℃反应2 h，加入饱和食盐水2250 mL终止反应，乙酸乙酯萃取(3×500 mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得黄色固体化合物Ⅰ 148.5 g。收率80.3%，m.p.90～92 ℃(文献值90.5～91.0 ℃[7])，Rf=0.5(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)，原料Rf=0.7。

1．3．2 1-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基乙腈(Ⅱ)的制备

于5000 mL三口烧瓶中加入DDQ 185.8 g(0.818 mol)、二氯甲烷1000 mL，搅拌下加入化合物Ⅰ(148.0 g，0.682 mol)的二氯甲烷(2000 mL)溶液，反应液逐渐变成黑色，室温反应过夜，TLC检测(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)至反应完全。过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水、纯净水洗涤，干燥，减压浓缩，得红褐色油状物，即化合物Ⅱ 119.2 g。收率81.3%，Rf=0.5(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)。

1．3．3 7-甲氧基萘乙腈的制备

于5000 mL三口烧瓶中加入119.0 g(0.553 mol)化合物Ⅱ、4000 mL甲苯，搅拌下加入TsOH·H2O 5.3 g(0.028 mol)，回流反应3 h，TLC检测(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)至反应完全。冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水、纯净水洗涤，合并有机相，干燥，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯∶石油醚=1∶(15～5)梯度洗脱]，得淡黄色固体7-甲氧基萘乙腈87.1 g。收率79.9%，m.p.82～85 ℃(文献值82.5～84.0 ℃[1])，Rf=0.6(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)。1HNMR(CDCl3，300 MHz)，δ，ppm：3.94(s，3H，OCH3)，4.04(s，2H，ArCH2)，7.04(d，1H，ArH)，7.19～7.78(m,5H,ArH)。

2 结果与讨论

2．1 合成条件优化

通过多次对照实验，确定反应投料比和纯化方法。表1～表3是小试到中试反应过程中第一步反应到第三步反应的投料量和收率。

表1 1-羟基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-1-萘基乙腈(化合物Ⅰ)的制备

表2 1-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基乙腈(化合物Ⅱ)的制备

表3 7-甲氧基萘乙腈的制备

在确定7-甲氧基萘乙腈结构及收率(总收率57%)后，继续考察其纯度。结果表明，纯度达98%以上。

在C18柱、流动相为甲醇-水(65∶35)、流速为1.0 mL·min-1、紫外检测波长为230 nm的条件下[7]测定7-甲氧基萘乙腈的HPLC图谱，结果见图1。

图1 7-甲氧基萘乙腈的HPLC图谱

由图1可以看出，7-甲氧基萘乙腈的含量达99.9%，含有一个极性较大和一个极性较小的杂质，含量分别为0.025%、0.075%。

2．2 结构确证

2．2．1 红外光谱分析

采用KBr压片法，按《中国药典》2010年版二部附录ⅥC红外分光光度计的校正和检定,在符合要求后，进行红外扫描。

样品的红外光谱数据：3469.94 cm-1、3442.94 cm-1、3059.10 cm-1及3008.95 cm-1处有较强的Ar-H和-CH=的吸收峰；2250.93 cm-1处有较强而尖锐的-C≡N吸收峰；1452.40～1625.99 cm-1处有5个吸收峰在双键振动区，其中1625.99 cm-1处吸收较弱的为侧链连有氰基的双键，1452.40～1510.26 cm-1处3个强且尖的吸收峰为苯环的C=C双键伸缩振动峰；1350.17～1435.04 cm-1处有C-H面内弯曲振动峰，波数更小的为C-H的面外弯曲振动峰；2968.45～2839.22 cm-1处有4个饱和烃-CH3和-CH2-的C-H伸缩振动峰。

2．2．21HNMR图谱分析

对7-甲氧基萘乙腈进行化学环境分析发现，7-甲氧基萘乙腈共有11个不同化学环境的质子。

以氯仿作溶剂、TMS作内标，使用Bruker AM 300 MHz核磁共振仪测定1HNMR图谱，其数据见表4。

表4 1HNMR图谱质子化学位移归属

2．3 讨论

(1)按文献报道方法合成7-甲氧基萘乙腈的收率较低。文献第一步的投料摩尔比(7-甲氧基甲氢萘酮∶正丁基锂∶乙腈)为1∶1∶1，但反应常常不完全；经过多次实验，确定投料摩尔比为1∶1.4∶1.4，此时，收率最高，重现性良好。

(2)当化合物Ⅱ在甲苯中回流时，用对甲苯磺酸脱水易产生杂质7-甲氧基-1,2-二氢萘乙腈，其极性与产物接近，除用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水多次洗涤除杂[如DDQH2(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯二酚)是反应的主要副产物，为DDQ的还原产物，易溶于碱性溶液]外，还要用硅胶柱层析进行除杂，才能完全分离。采用文献[5]报道的石油醚∶二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1∶1)混合有机溶液洗脱，不能将杂质与最终产物完全分离；经过多次实验，选择乙酸乙酯∶石油醚[1∶(15～5)]梯度洗脱能将杂质与最终产物完全分离。

3 结论

以7-甲氧基四氢萘酮为起始原料，通过LiCH2CN加成、DDQ脱氢、对甲苯磺酸脱水得到7-甲氧基萘乙腈，总收率达57%，纯度达98%以上，符合国家药典标准。

参考文献：

[1] 田玲.抗抑郁药物临床应用进展[J].中国医药技术经济与管理，2009，3(9)：53-59.

[2] Audinot V，Bonnaud A，Grandcolas L,et al.Molecular cloning and pharmacological characterization of rat melatonin MT1 and MT2 receptors[J].Biochem Pharmacol，2008，75(10)：2007-2019.

[3] San L,Arranz B.Agomelatine:A novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system[J].Europ Psychiatry，2008，23(6)：396-402.

[4] 唐家邓，岑均达.阿戈美拉汀的合成[J].中国医药工业杂志，2008，39(3)：161-162.

[5] Guo Huachu，Pui Kaili.An international journal for rapid communication of synthetic organic chemistry[J].Synthetic Communications，2001，31(4)：621-629.

[6] Jean-Claude S，Isaac G B，Gilles T，et al.Novel process for synthesizing and a novel crystal form of agomelatine as well as pharmaceutical preparations containing these[P].EP 1 564 202，2005-08-17.

[7] 何学军，任真，王娟，等.RP-HPLC测定阿戈美拉汀原料药的含量[J].华西药学杂志，2010，25(2)：204-205.