二苯甲酮腙的合成研究进展

荣 莉，李忠铭

(江汉大学化学与环境工程学院，湖北 武汉 430056)

二苯甲酮腙(BPH)是一种重要的有机化工原料，广泛用于感光材料、香料、紫外线吸收剂、有机颜料、医药和杀虫剂等领域。二苯甲酮腙可用于生产帕珠沙星、双环己哌啶、苯海拉明酸盐[1]和抗心律失常药物琥珀酸西苯唑啉[2]等，还可作为抗生素药物(如头孢克肟、头孢拉腙及β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦[3]等)合成过程中6-APA和7-ACA的羧基保护基[4]；二苯甲酮腙可用于制备二苯基重氮甲烷(DPM)及其有关化合物，二苯基重氮甲烷在半合成青霉素和头孢菌素类化合物时广泛用于羧基保护[5]；二苯甲酮腙是制备吲哚的主要原料，吲哚可用于合成多种药物，是色氨酸的合成原料，也是很多香料的组分[6]。因此，工业化生产二苯甲酮腙意义重大。

自1891年Curtius和Rauterberg以二苯甲酮和水合肼为原料于150 ℃下在乙醇中反应合成二苯甲酮腙(产率仅为32%)以来，二苯甲酮腙的合成受到研究者的广泛关注。目前，合成二苯甲酮腙的方法主要有以下3种：以二苯甲酮肟为原料合成、以二苯基重氮甲烷为原料合成、以二苯甲酮为原料合成。

作者在此对二苯甲酮腙的合成方法及其反应机理进行了综述。

1 二苯甲酮腙的合成方法

1.1 以二苯甲酮肟为原料合成

Pasha等[7]以二苯甲酮肟和水合肼在乙醇溶剂或二乙基乙二醇溶剂中加热1 h制得二苯甲酮腙，产率为95%。反应式如下：

由于原料二苯甲酮肟的生产厂家较少、价格较高，该方法一直未得到广泛应用。

1.2 以二苯基重氮甲烷为原料合成

Cheng等[8]以二苯基重氮甲烷和四甲基咪唑四氟硼酸盐、苯甲酸在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中于23 ℃下反应得到二苯甲酮腙，产率为86%。反应式如下：

由于二苯基重氮甲烷的生产厂家较少、价格较高，该方法也未得到广泛应用。

1.3 以二苯甲酮为原料合成

Smith等[9]和樊能廷[10]均直接用无水肼和二苯甲酮在无水乙醇中回流5～7 h制得二苯甲酮腙。韩广甸等[11]先用体积分数80%～85%的水合肼与氢氧化钾回流脱水后蒸馏，得到含水量≤2.0%的无水肼,再和二苯甲酮在无水乙醇中回流反应制得二苯甲酮腙。反应式如下：

无水肼是一种极易自燃自爆的高危险性化学品[12]，极其不安全，并且市场上也没有此商品销售。上述两种合成方法中，前者直接使用无水肼，后者则需消耗大量的氢氧化钾，同时蒸馏装置要严格密封，否则蒸馏过程中会逸出无水肼蒸汽，危险极大。两者的反应时间均长达5～7 h，产率也不是很高，因此均未能实现工业化生产。

谢建伟等[13]以二苯甲酮和85%的水合肼为原料，在EtOH溶剂中回流9 h，得到二苯甲酮腙，产率达95.3%。Yu等[14]以二苯甲酮和86%的水合肼在EtOH溶剂中回流12 h,得到二苯甲酮腙，产率近100%。反应式如下：

从反应机理上来说，二苯甲酮和肼的反应是Wolff-Kishner反应[15]，该反应是可逆的。当肼与二苯甲酮的摩尔比在2.6∶1左右、回流时间大于9 h时的产率最高。但是反应中需加入37%的盐酸作为催化剂，且盐酸的用量必须严格控制，因为盐酸是强酸，其电离的H+易与目标产物中的氨基结合，形成铵离子衍生物，破坏氨基的亲核能力，从而影响产率。盐酸和二苯甲酮腙在乙醚溶剂中的反应式如下：

杨秉一[16]对二苯甲酮腙的生产工艺进行了改进，考察了不同溶剂(如丙三醇、乙二醇、异丙醇、乙醇)对产率的影响。结果表明，以乙二醇为溶剂，80%的水合肼和二苯甲酮加热回流3 h后冷却析出结晶，即得到二苯甲酮腙，产率达95.14%。反应式如下:

该方法用水合肼代替了危险性较大的无水肼，具有原料易得、反应安全、温度适中、耗时短等优点，适宜工业化生产。

Gadhwal等[17]将二苯甲酮和水合肼在甲苯溶剂中微波照射20 min，用薄层色谱法检测，经过一系列处理得到产率为95%的二苯甲酮腙。反应式如下：

该法虽大幅缩短反应时间，但由于采用的是微波技术，可能会对人体产生一定的危害，不是工业化生产二苯甲酮腙的理想方法。

裴文等[18]以离子液体(烷基咪唑四氟硼酸盐、烷基咪唑醋酸盐、烷基吡啶四氟硼酸盐、烷基咪唑六氟磷酸盐或烷基吡啶六氟磷酸盐)为溶剂，将摩尔比为1∶(1.5～20)的二苯甲酮和水合肼于80～140 ℃反应0.5～6 h，得到二苯甲酮腙。反应式如下：

离子液体具有不易挥发、不易燃易爆、安全性好等优点[19]，对有机物和无机物均有良好的溶解性，使得反应可以在均相条件下进行，便于操作和处理，产率高；离子液体可以循环使用，对环境影响小；采用易得的低浓度水合肼既可以缩短反应时间、降低成本，而且更加经济、安全、环保，是工业化生产的理想选择，但由于离子液体的成本较高，该方法暂时还未能得到很好的推广。

综上所述，在合成二苯甲酮腙的3种方法中，以二苯甲酮肟为原料和以二苯基重氮甲烷为原料的合成方法，由于原料成本较高，不适合工业化生产二苯甲酮腙；以二苯甲酮为原料的合成方法具有原料价廉易得、反应安全、温度适中等优点，是工业化生产二苯甲酮腙的最佳选择。

2 反应机理

合成二苯甲酮腙的反应机理也因反应原料的不同而有所差异[20～23]。由于以二苯甲酮肟为原料和以二苯基重氮甲烷为原料合成二苯甲酮腙的方法在实际生产中不常用到，所以下面仅以具有代表性的二苯甲酮和水合肼为原料合成二苯甲酮腙来阐明其反应机理。

此种通过酮和含氮的亲核试剂加成制备二苯甲酮腙的反应为酸性催化反应，但是反应过程中必须使用弱酸作为催化剂。如果使用强酸，由于强酸电离的H+易与目标产物二苯甲酮腙中的氨基结合，形成铵离子衍生物，破坏氨基的亲核能力，从而会影响其产率。

3 结语

二苯甲酮腙的合成研究虽然取得了一定的进展，但仍然存在很多亟待解决的问题，如：使用何种酸作为反应催化剂、使用何种溶液作为反应溶剂、合成的二苯甲酮腙放置一段时间后颜色为什么会变黄等。因此，优化二苯甲酮腙的合成条件势在必行。

以二苯甲酮和水合肼为原料制取二苯甲酮腙不仅为二苯甲酮腙的合成开辟了一条新的途径，而且为高效利用来源丰富、价格便宜的二苯甲酮提供了新的思路，具有广阔的工业应用前景。

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