肿瘤相关性贫血的研究现状

张红雨　综述　沈永奇　审校

【关键词】 恶性肿瘤；CRA；贫血；现状

文章编号：1003-1383（2012）06-0878-04 中图分类号：R 730.552 文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1003-1383.2012.06.053

肿瘤相关性贫血（cancerrelated anemia，CRA）是由肿瘤本身或放化疗引起的红细胞数量减少或血红蛋白低下，是肿瘤最常见的并发症之一。随着科技的发展，肿瘤患者的生存期已经得到明显延长，CRA对患者的治疗、生存质量和预后的影响日益严重，本文就CRA的发生机制及诊疗现状作一综述。

流行病学及其临床表现

贫血是肿瘤最常见的并发症之一，与肿瘤类型、分期和治疗手段有关[1]，发生率39%～55%，骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、妇科肿瘤及生殖系统肿瘤更易发生贫血，可达60%以上[2]，在接受放化疗的患者中，贫血发生率达90%，其中20%患者需要接受输血治疗[3]。

CRA的原因复杂，绝大部分很难确切说是哪一种因素引起，多为综合因素所致。失血（恶性肿瘤引起的出血、手术时失血）、红细胞成熟障碍（溶血以及铁、 叶酸、 维生素B12缺乏等）、 骨髓抑制（肿瘤侵犯骨髓、化放疗所致骨髓抑制、化疗的肾毒性致促红细胞生成素生成减少）以及慢性疾病性贫血（ACD）是常见原因[4]，其发生、发展常与多种炎症因子（如IL6、IL1、TNFα等）所致的铁利用障碍、骨髓对促红细胞生成素（EPO）的反应性下降及EPO生成不足等有关。

CRA的临床表现多样，以疲乏、头晕、眼花、纳差、 气短等较为常见。血液分析主要表现为正细胞正色素或小细胞低色素性贫血，网织红细胞计数多正常

或降低，血清铁降低；骨髓细胞学多表现为细胞内铁减少。其中，疲劳感是CRA最常见的表现，这种疲劳感很难通过休息缓解，常令患者对后续治疗失去信心。研究表明52%肿瘤患者未把疲劳感告知医生，而在医生知晓有疲劳感的患者中，33%没有得到有效的治疗[5～6]。这些表明了医生及患者可能更多关注治疗后肿瘤的变化（如肿块是否缩小或消失、是否发生转移等），而对CRA引起的相关症状重视不足。

发生机制及其对机体的影响

CRA的发生机制及其对机体的影响是多方面，其中组织缺氧是中心环节。Heinz等的研究提示，贫血可以引起肿瘤组织缺氧，随着Hb的下降，肿瘤组织的氧分压显著下降，当Hb<95 g/L时尤为明显。肿瘤组织缺氧可以导致基因表达发生改变，包括基因点突变、基因重排、基因扩增、染色体异常等变化，细胞内缺氧诱导因子1α（HIF1α）表达增加，通过复杂的调控，促进肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤耐药基因扩增，导致侵袭性增强并产生耐药，治疗失败增加[7]。

近来研究表明，CRA对肿瘤放疗效果有明显影响。氧分子在放疗杀伤细胞中起重要作用，高浓度的氧分子可对放疗产生增敏作用。国内黄晓东等对829例鼻咽癌患者的研究表明[8]，放疗前贫血可显著降低鼻咽癌患者生存率。其他研究[9]也提示贫血可降低恶性肿瘤患者的放疗效果，降低疾病控制率及生活质量。这可能与缺氧时氧自由基形成减少，抑制了放疗对DNA破坏以及在缺氧环境中，损伤的DNA链可能被修复等作用有关。

CRA对化疗的作用也产生一定影响。徐朝久及魏寿江等[10～11]的研究证实，贫血会降低患者的化疗效果，这可能与氧自由基减少导致化疗药物破坏肿瘤DNA 的作用受限有关，抑制肿瘤增殖从而削弱药物对增殖期细胞的杀伤效能；缺氧导致药物的稳定性降低，使多药耐药基因表达上调，导致亲核产物增多，从而影响药物与肿瘤DNA结合；缺氧致DNA修复酶活性增强，导致细胞信号传导途径（如核因子κВ及活化蛋白1等）激活，从而促进肿瘤转移等机制有关。

CRA可降低患者治疗效果的观点已获得普遍认同，研究表明，CRA对患者预后

也产生不良影响。Caro等的研究表明，CRA可以使患者总体的死亡风险增加65%[12]，非贫血患者3年存活率是贫血患者的2倍。存在贫血的肿瘤患者与无明显贫血患者相比，平均生存期缩短20%～43%，Waters等的研究提示，接受化疗的肺癌患者中，存在贫血的患者平均生存期比无明显贫血患者缩短约3个月，在肠癌、乳腺癌的研究中，也得出类似结论[13～14]。

提高肿瘤患者生存质量是肿瘤防治的重要目标之一，研究提示[15]，存在贫血的肿瘤患者在接受了抗贫血治疗后生活质量明显提高，Hb的提高水平与患者生活质量的提高呈正相关，当Hb达110～120 g/L时尤为明显，疲劳感可得到明显改善。因此，目前多数学者都主张对CRA进行积极干预，但应把患者的Hb维持在怎样的水平目前尚无统一标准。

控制原发病及输血治疗

虽然CRA发生率很高，对患者生活质量和预后影响很大，但很多时候并没有得到足够重视。欧洲癌症贫血调查结果显示[2]，在患CRA的患者中，有61.1%没有获得任何抗贫血治疗，14.9%被给予单纯输血治疗，仅有6.5%患者被给予口服铁剂及144%被给予EPO治疗。在我国，获得治疗的CRA患者比例可能更低。产生这种现象的原因是多方面的，抗贫血治疗使患者的获益不确定而费用昂贵，且目前我国尚无CRA的诊断与治疗标准，仍参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO） 与美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）标准，但更重要的原因可能还是医生对CRA给患者带来的不利影响重视不足。

积极治疗原发病无疑是控制CRA最重要、最有效的方法，包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及生物靶向治疗等抗肿瘤手段。如胃肠道肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、泌尿系肿瘤等出血及肿瘤侵犯骨髓引起的贫血，如果原发病得不到有效控制，其贫血是无法得到纠正的，只有原发病得到有效控制后，再应用其他抗贫血方法（下述），贫血才会得到较好纠正。

输血是目前实际工作中最常用的治疗方法，以围手术期输血及化疗后输血较常见。虽然输血对改善患者症状近期作用显著，但其疗效维持时间短、不良反应大（如发热、寒战、皮疹，传染性肝炎、艾滋病，加重体内铁负荷等），且不能改善患者预后。近年来有研究表明[16]，过多的输血可能导致肿瘤患者的的生存率下降、复发和预后不良，库存血的老化红细胞可能起重要作用。在肝细胞癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中已经证实围手术期输血会减少患者生存期[17～18]，可能与非特异性免疫有关，其可增强调节性T细胞活性、降低自然杀伤细胞活性、产生抗独特性抗体及破坏原始淋巴细胞的形成。这提醒我们对肿瘤贫血患者的输血治疗需要慎重，尤其当Hb>60 g/L且患者症状不明显时，应尽量考虑其他抗贫血治疗方法。

促红细胞生成素的临床应用

促红细胞生成素（EPO）是一种自体分泌的激素，主要产生于肾脏，通过与骨髓前体红细胞膜表面的EPO受体（EPOR）结合，促进红细胞分化成熟。另外，EPO还有抗凋亡的作用，可通过调节抗凋亡基因BCL2和BCLX的表达阻止红细胞的过早凋亡。在肿瘤患者中，EPO功能被抑制主要是通过肿瘤细胞代谢产生的一些细胞因子（如IL1、TNFα等）来实现的，它们可直接抑制内源性EPO的产生。

根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议：当肿瘤患者Hb<100 g/L时，应予以EPO纠正贫血。EPO治疗CRA疗效确切，有效率为40%～79%，疗效与抗肿瘤疗效、肿瘤类型、肿瘤分期、化疗方案、是否合并化疗、性别、年龄等无明显相关性。研究提示[19]，合理应用EPO可减少50%临床输血，患者生存质量明显提高，但血栓性疾病风险也增加。目前多使用重组人促红细胞生成素（rhEPO），每次1万IU，每周3次或每次3万IU每周1次，皮下注射。治疗目标是维持Hb水平在120 g/L左右。如治疗1个月无效（Hb上升低于10 g/L），剂量可加倍。与输血相比，EPO治疗CRA起效缓慢，但作用持久。

目前，很多学者提倡用rhEPO对CRA进行早期干预，研究显示，轻度贫血的患者应用γhEPO不但能改善贫血症状、提高生活质量、减少输血需求，而且能明显减少探视次数和护理天数。目前rhEPO不但被用于重度贫血，也被越来越多地用于轻中度贫血。

尽管在临床上使用EPO治疗CRA疗效明显，但也有部分研究对其安全性提出质疑。Shi等[20]的研究提示，肿瘤细胞本身可能可以产生EPO，在外源性EPO刺激下，肿瘤细胞的PI3K、RAS等信号通路激活，肿瘤的侵袭性增强，可能会增加肿瘤的生长扩散机会，Belda等[21]的研究提示肿瘤细胞表面存在EOPR表达。但更多的研究表明[22]，内皮细胞、肾细胞、肿瘤细胞等非造血细胞中EPO含量极低，很难在肿瘤细胞表面检测到EPOR，EPO并不增加肿瘤细胞的增殖生长。目前使用EPO治疗CRA仍是临床上推荐的有效方法。

相对或绝对铁缺乏是导致CRA的原因之一，在多数接受EPO治疗的患者中存在铁缺乏，因此NCCN推荐在用EPO治疗CRA的同时应补充铁剂。常用检测铁储存的指标为转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白，当转铁蛋白饱和度低于20%或血清铁蛋白低于100 ng/ml时，则需补铁，经静脉补铁比口服补铁疗效更佳。另外，对CRA患者应注意观察血常规中的红细胞平均体积（MCV），如存在大细胞性贫血，应注意补充叶酸和维生素B12，必要时检测叶酸和维生素B12浓度。对于存在出血的患者，给予适当的止血药物有助于纠正贫血。另外，中医中药在CRA治疗中也有一定作用，临床上可以根据不同情况，酌情使用。

随着科技的进步，恶性肿瘤患者生存期明显延长，CRA对患者生活质量及疗效的影响越来越大。输血及使用EPO是目前用于治疗CRA的最常用方法，但积极的抗肿瘤治疗是其根本。尽管目前对CRA的治疗尚存在诸多问题，但随着人们对CRA的发病机制及其对肿瘤治疗和预后的影响逐渐清晰，临床医师对其逐渐重视，CRA必将得到越来越规范有效的治疗。

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（收稿日期：2012-08-18 修回日期：2012-11-03）