瑞舒伐他汀对代谢综合征患者血清血管生成素2和炎症因子水平的影响

李 波，刘微微，沃金善

代谢综合征 (metabolic syndrome，MS)是一组包括多种心血管疾病危险因素的症候群。胰岛素抵抗 (insulin resistance，IR)是MS发病的核心机制，炎症反应和氧化应激参与MS发生发展的重要环节。此外，晚期糖基化终末产物 (advanced glycosylation end products，AGEs)在MS的血管损害途径中亦扮演了重要角色［1－2］。其中血管生成素2(angiopoietin－2，Ang－2)是反映AGEs形成途径的重要标志物［3］;炎症因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF－α)、白介素6(interleukin－6，IL－6)和白介素18(interleukin－18，IL－18)在炎症级联反应中占重要地位，参与了IR相关的多种疾病的发生［4－5］。近年来，他汀类药物抗炎、抗氧化、改善内皮功能及IR等调脂外作用备受关注，其在MS治疗方面的益处已逐渐得到证实。新型调脂药瑞舒伐他汀具有比现有他汀类药物更强的调脂效果及相似的安全性。本研究旨在评价瑞舒伐他汀对MS患者Ang－2及炎症因子水平的影响及其安全性，探讨瑞舒伐他汀对MS的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月—2011年7月就诊于我院的MS患者80例，其中男46例，女34例;年龄18～77岁，平均 (50.4±7.0)岁;均符合2005年国际糖尿病联盟 (IDF)MS全球共识中MS诊断标准;且患者近3个月内未使用任何调脂药物，同意签署知情同意书。排除标准:纯合子家族性高胆固醇血症或家族性异常脂蛋白血症者;重型糖尿病伴严重并发症者;冠状动脉事件、冠状动脉血管重建术、卒中病史在6个月内者;充血性心力衰竭者;严重感染、创伤及重大手术者;妊娠、哺乳期妇女;酒精或药物滥用者;恶性病变、肿瘤者;肝肾功能不全、肌病或不明原因的肌酸磷酸激酶 (creatine kinase，CK)增高者;正接受女性激素替代治疗及免疫抑制剂、类固醇类药物、非甾体类抗炎药或胰岛素增敏剂治疗者;对降脂药物过敏者。

采用“不平衡指数最小的分配原则”，将80例患者分为治疗组 (40例)和对照组 (40例)。两组在性别、年龄、腰围、体质指数 (body mass index，BMI)、吸烟、MS病程、空腹血糖 (fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰岛素 (fasting insulin，FINS)、血脂、血压方面差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical characteristics of two groups

1.2 方法 两组患者均给予饮食指导以控制血糖，并在降压治疗基础上，治疗组给予瑞舒伐他汀 (舒夫坦，先声药业生产，10 mg/片)10 mg/d口服，对照组不用任何调脂药，疗程为8周。

1.3 观察指标 分别于治疗前及治疗8周末抽取两组患者肘静脉血，检测血清 Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18、FPG、FINS、丙氨酸氨基转移酶 (aspartate aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (alanine aminotransferase，AST)、血尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)、肌酐 (creatinine，Cr)、CK水平，并记录主观不适症状。使用稳态模型评估法 (homeostasismodel assessment，HOMA)测算胰岛素抵抗指数 (HOMA－IR)，HOMA－IR=FINS(mU/L) ×FPG(mmol/L)/22.5。每项测定值进行2次取其平均值。

Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18采用双抗体夹心酶联免疫吸附法 (ELISA)测定，FPG采用葡萄糖氧化酶法测定，FINS采用放射免疫法测定。

主要观察指标:Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18。次要观察指标:FINS、FPG、HOMA－IR。安全性指标:ALT、AST、BUN、Cr、CK。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计分析软件，计量资料以(±s)表示，组内比较采用自身配对t检验，组间比较采用两样本均数比较的t检验;计数资料用率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

80例患者均完成了8周的治疗和随访，患者在整个观察期内服药依从性良好。

治疗8周后，治疗组患者血清Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18、FINS水平及HOMA－IR与治疗前比较均显著降低，差异有统计学意义 (t值分别为 9.02、5.35、4.98、3.76、3.89、4.63，P均＜0.01)，与对照组治疗后比较差异亦有统计学意义 (P均 ＜0.05)。而对照组患者治疗前后Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18、FPG、FINS水平及 HOMA－IR比较，差异均无统计学意义 (t值分别为0.19、0.30、0.33、0.29、0.30、0.28、0.25，P均＞0.05，见表2)。

治疗期间治疗组5例患者有短暂的胃肠道反应，均未停药及特殊处理，自行缓解。治疗组3例患者CK轻度升高，但未超出正常值上限的1.5倍，观察后CK无继续增高，未退出试验。其余患者CK水平及所有患者ALT、AST、BUN、Cr均无明显变化。

表2 两组患者治疗前后观察指标比较 (±s)Table 2 Comparison of parameters of the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后观察指标比较 (±s)Table 2 Comparison of parameters of the two groups before and after treatment

注:Ang－2=血管生成素2，TNF－α=肿瘤坏死因子α，IL－6=白介素6，IL－18=白介素18，HOMA－IR=胰岛素抵抗指数;与同组治疗前比较，*P＜0.01

组别 例数 Ang－2(μg/L)治疗前治疗后治疗组 40 1.81±0.47 0.30±0.01* 26.8±6.7 13.8±3.1* 25.7±6.7 14.0±3.4治疗后TNF－α(ng/L)治疗前 治疗后IL－6(ng/L)治疗前*对照组 40 1.80±0.45 1.79±0.48 26.1±6.3 25.2±6.4 25.3±7.0 24.2±5.7 t 0.17 2.34 0.30 2.18 0.25 2.15 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 IL－18(ng/L)治疗前值FPG(mmol/L)治疗前治疗后治疗组 307.4±90.4 185.8±53.5* 6.36±1.97 5.78±1.56 12.12±2.89 7.01±1.90* 3.46±0.56 1.65±0.33治疗后 治疗后FINS(mU/L)治疗前 治疗后HOMA－IR治疗前*对照组 300.3±91.3 296.2±86.0 6.29±1.83 5.82±1.52 12.08±3.01 11.99±2.92 3.42±0.57 3.36±0.53 t 0.29 2.07 0.22 0.18 0.16 2.09 0.22 2.17 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

3 讨论

MS又称胰岛素抵抗综合征，是由于IR引发的一系列临床、生化、体液代谢失常。IR是MS发生的重要病理生理基础，而氧化应激、炎症反应、AGEs和己糖胺的生物合成途径促进IR的发生、发展，参与MS的发病过程［2］。

近年来，炎症与IR关系的研究备受瞩目。当机体出现炎症反应时，TNF－α、IL－6等细胞因子从脂肪细胞中释放，导致代偿性高胰岛素血症和IR;同时TNF－α、IL－6等均可作用于肝脏，使C反应蛋白 (C－reactive protein，CRP)合成增加，进而刺激TNF－α、IL－6等促炎因子的释放，发挥致炎作用，形成恶性循环。因此，CRP与TNF－α、IL－6等共同作用，进一步促进IR的发生和发展［5］。IL－18是继TNF－α、IL－6之后发现的又一作用强大的前炎症细胞因子，有研究发现IL－18在炎症级联反应中处于中心地位［6］;与IR有关的多种疾病状态如肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征等患者血清IL－18水平异常升高，提示IL－18与IR有密切关系。目前研究显示，MS状态下炎症因子水平明显升高［4－5］。炎症反应、氧化应激、高血糖等因素刺激还使AGEs的生成增加［7－8］。AGEs是一组在蛋白质、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应所形成的一系列具有高度活性产物的总称。AGEs与糖尿病并发症、动脉粥样硬化等血管疾病的发生、发展有密切关系［7，9］。几项大型流行病学研究 (San Antonio Heart Study、Bruneck Study、Quebec Cardiovascular Study、Paris Prospective Study)显示，MS患者体内AGEs水平明显增高。AGEs反过来通过自身抑制胰岛素介导的葡萄糖代谢或通过与自身受体结合诱导氧化应激反应和炎症反应，从而促进IR 发生［2，8］。相关分析表明，IR 与 AGEs呈正相关［9］。Ang－2是反映AGEs形成途径的重要标志物。国外研究证实1型糖尿病患者血清Ang－2水平升高［3］。

本研究中，两组MS患者除HOMA－IR较正常参考值增高外，基础血清Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18水平亦升高。提示MS患者存在IR，有炎症反应和AGEs形成途径参与其中。应用瑞舒伐他汀治疗8周后，患者血清Ang－2、TNF－α、IL－6、IL－18、FINS水平及HOMA－IR均较治疗前显著降低，亦显著低于对照组治疗后，与以往的研究结果较一致［10］。说明瑞舒伐他汀能抑制AGEs形成途径及炎症反应，改善IR，起到防治MS的作用。同时，本研究观察了两组患者治疗前后肝、肾功能和血清CK的变化，均无明显不良反应的发生，说明这一剂量的瑞舒伐他汀安全性良好。

总之，他汀类药物抗炎等的调脂外作用越来越备受关注，炎症、氧化应激、AGEs等也逐渐成为治疗MS的新靶点。将他汀类药物应用于MS及其相关疾病的防治可能会带来广阔的前景，但MS的发病机制及他汀类药物抗炎、改善IR的相关机制有待进一步研究。

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