伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病有效性和安全性观察

雷媚，赵洪国，杨颉

（青岛大学医学院附属医院血液科，山东 青岛 266003）

慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于多能造血干细胞的血液系统恶性疾病，90%以上CML病人白血病细胞中有恒定的、特征性的Ph染色体，其中绝大多数为典型t（9；22）（q34；q11），少数病人可有变异易位（包括简单变异易位和复杂易位）［1］。典型异位者形成BCR－ABL融合基因，此致病基因可以通过转录等过程产生融合蛋白P210，后者具有较高的酪氨酸激酶活性，可刺激异常白细胞增殖，导致白血病的发生。伊马替尼主要通过抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制BCR－ABL细胞的增殖，实现分子靶向治疗的目标。2005年12月—2010年10月，我科应用伊马替尼治疗CML病人51例，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

CML病人51例，男28例，女23例；年龄3～70岁，中位年龄42岁。其中慢性期（CP）46例，加速期（AP）3例，急变期（BP）2例。确诊至服用伊马替尼的中位时间为3个月（0～60个月）。其中36例病人伊马替尼治疗前用过羟基脲和（或）干扰素治疗。CML的诊断和分期标准参照文献［2］。

1.2 治疗方法

伊马替尼初始剂量：CP病人400 mg／d（1例3岁病人应用100 mg／d），AP和BP病人600 mg／d，持续口服，治疗过程中根据病人血常规和药物不良反应严重程度及时调整药物剂量或暂时停药。剂量调整方法参见文献［3］。治疗期间，每周检查血常规，每1～3个月复查血液生化指标，第3、6、12、18个月复查骨髓细胞形态学和染色体核型，并行BCRABL定量检测。

1.3 有效性评估

完全血液学缓解（CHR）：外周血 WBC＜10×109／L，Ph＜300×109／L，WBC分类正常，无幼稚粒细胞，无髓外白血病浸润，维持4周。完全细胞遗传学缓解（CCy R）：至少检查20个核分裂象，Ph＋细胞为0；部分细胞遗传学缓解（PCy R）：Ph＋细胞为1%～35%；次要细胞遗传学缓解（Minor CR）：Ph＋细胞36%～65%；微小细胞遗传学缓解（Mini mal CR）：Ph＋细胞66%～95%。完全分子遗传学缓解（CMo R）：BCR－ABL的 RT－PCR阴性。

1.4 安全性评估

根据国家癌症研究所－美国国家卫生局（NCI／NI H）毒性标准分级［4］，确定病人的血液学以及非血液学不良反应。

2 结 果

2.1 伊马替尼治疗CML的效果

2.1.1 伊马替尼治疗CML－CP的效果 CML－CP病人应用伊马替尼治疗3个月时97.8%（45／46）获得CHR；用药1年后，79.4%（27／34）获得 CCy R，5.9%（2／34）获得 PCy R，2.9%（1／34）获得 Minor CR，5.9%（2／34）获得 Mini mal CR，2例（5.9%）未获得遗传学反应。未获得遗传学缓解的2例病人中1例因用药后出现严重血液学不良反应，不能耐受，间断服药；1例病人依从性差，自行停药5个月，治疗无效死亡。获得Mini mal CR的2例病人，其中1例加量至600 mg／d后11个月仍未获得CCy R，在继续治疗中；另外1例应用格列卫400 mg／d治疗，用药19个月后病人进入AP，将格列卫加量至600 mg／d，治疗2个月无效死亡，总病程31个月。获得Minor CR的1例病人，加量至600 mg／d后7个月获得CCy R。29.4%（10／34）获得CMo R。

CML－CP病人应用伊马替尼治疗1、2、3年总生存率分别为100.0%、97.0%和91.6%，1、2、3年疾病无进展生存率（PFS）分别为100.0%、85.3%和73.1%。1例病人伊马替尼400 mg／d治疗后第3年遗传学及分子学复发，加量至600 mg／d，加量后5个月时未获得遗传学和分子学缓解，在继续治疗中；1例服用伊马替尼400 mg／d病人17个月后出现遗传学复发，加量至600 mg／d，加量后3个月获得再次遗传学缓解，此病人伊马替尼加量后第39个月出现47，XY，＋Y［1］／46，XY。

2.1.2 伊马替尼治疗CML－AP病人的效果 AP病人3例，2例获得CHR，获得CHR的时间分别为2、3个月；1例获得 CCy R，1例获得PCy R，获得CCy R的时间为1年。1例病人服用伊马替尼8个月时进入BP，2个月后死亡，总病程为10个月。

2.1.3 伊马替尼治疗CML－BP病人的效果 BP病人2例，1例进展为急性淋巴细胞白血病，格列卫600 mg／d联合多疗程化疗，治疗无效死亡，总病程为9个月。1例进展为急性粒细胞白血病，伊马替尼600 mg／d联合多疗程化疗，治疗无效死亡，总病程为15个月。2例BP病人均未获得血液学、遗传学缓解。

2.2 不良反应

2.2.1 血液学不良反应 主要为白细胞和血小板减少，所有病人接受伊马替尼治疗后均有不同程度的白细胞和（或）血小板减少，多发生于用药后2～3周。5例病人服用伊马替尼后，因出现严重血液学不良反应，减量治疗。

2.2.2 非血液学不良反应 主要表现为水肿，恶心，皮疹，骨、关节、肌肉痛，头晕。其中最常见者为水肿35例（68.6%），尤以眼睑水肿为重；恶心30例（58.9%），骨、关节、肌肉痛16例（31.4%），头晕4例（7.8%），皮疹5例（9.8%）。1例AP期病人服用伊马替尼600 mg／d，出现全身广泛严重皮疹，停药1周后皮疹消退，后再用伊马替尼时又出现严重皮疹，最终改为达希纳治疗后皮疹消退。

3 讨 论

目前，CML的主要治疗方法为羟基脲、干扰素、伊马替尼治疗以及异基因造血干细胞移植。羟基脲治疗只能缓解症状，不能使病人获得细胞遗传学及分子学效果，不能延缓疾病进展；干扰素可使部分病人获得血液学、细胞遗传学缓解，但比例很低；造血干细胞移植曾被认为是治愈慢性粒细胞白血病的惟一途径，但风险较大，花费高，并发症多。伊马替尼作为新型的治疗CML的靶点药物，2001年开始用于临床后取得了满意的效果。

干扰素和STI571的国际随机研究（IRIS）7年数据显示，随访累积的CML主要细胞遗传学反应率和CCy R率分别为89%和82%；主要分子反应率为85%～90%；7年的总体生存率为86%，无疾病进展生存率为81%，未进展至加速期或急变期率为93%［4］。O＇BRIEN 等［5］研究显示，接受伊马替尼治疗的病人12个月时累积获得的CHR达到96%，60个月达到98%；12个月时累积获得的CCy R率达到69%，60个月达到87%，病人预期5年生存率达到89%。基于此项研究美国国家癌症综合治疗网络（NCCN）将伊马替尼列为Ph＋CML病人的一线治疗药物。本文的研究结果显示，CML－CP病人应用伊马替尼治疗3个月时97.8%（45／46）获得CHR；用药1年后，79.4%获得CCy R，5.9%获得PCy R，2.9%获得Minor CR，共有5.9%获得Mini mal CR，29.4%获得CMo R，与国内外的研究结果相似。未获得遗传学缓解的2例病人，其中1例因用药后出现严重血液学不良反应，不能耐受，间断服药；1例病人依从性差，自行停药5个月，治疗无效死亡。该2例病人的效果较差，与病人体内血药浓度不稳定有关，说明规律用药、维持较稳定的血药浓度，是保证临床效果的关键因素。1例CP病人给予伊马替尼400 mg／d治疗12个月时获得Minor CR，加量至600 mg／d后7个月获得CCy R，说明药物的临床效果与药物剂量有关。2例CP病人分别于获得遗传学缓解后13、25个月时出现遗传学复发，考虑与继发耐药有关。伊马替尼耐药最常见的原因是BCRABL激酶域点突变，这些突变导致激酶域氨基酸的置换，并阻止或减弱伊马替尼与BCR－ABL激酶结合使之不能发挥药效。此外，BCR－ABL基因组的扩增、药物内流或外流转运蛋白的改变以及BCRABL独立的机制，也都在耐药的发展过程中起着不同的作用［4］。病人在治疗达Ph染色体阴性甚至达CCy R后，仍需要继续服用伊马替尼治疗，同时可用RT－PCR监测BCR－ABL mRNA的水平及病情变化，从而达到更有效治疗CML和预防耐药发生的目的［6］。本文1例将伊马替尼加量至600 mg／d后3个月再次获得遗传学缓解，证明加大剂量能够改善病人的耐药性，但有一定的个体差异。遗传学复发的病人可考虑换用二代药物或者异基因造血干细胞移植。

本文研究中，有1例儿童病人1岁时确诊为CMLCP期，服用伊马替尼100 mg／d，12个月时获得CCy R，用药时间2年，现仍处于细胞遗传学缓解中。此例病儿应用伊马替尼取得良好效果，证明了小剂量伊马替尼治疗CML病儿有效、安全，同时对异基因造血干细胞移植的治疗地位提出了挑战。以往的观点认为，年龄＜16岁的儿童病人应首选异基因造血干细胞移植，考虑到后者相关的并发症较多，风险大，对于儿童病人应该首选哪种治疗方案，有待于进一步的临床研究。

国际临床试验结果显示，伊马替尼对CML病人AP期和BP期的血液学有效率分别为69%～91%和49%～70%，AP期病人预计4年OS率为53%，显著长于历史对照；BP期病人预计1年和2年OS率分别为32%和18%［7］。本研究中AP期病人3例，2例获得CHR，获得CHR的时间分别为2、3个月；1例获得CCy R，1例获得PCy R，获得CCy R的时间为1年；BP期病人2例，伊马替尼联合多疗程化疗治疗效果不好，分别于确诊后9、15个月死亡。AP期及BP期病人应用伊马替尼治疗的临床效果与CP期相比较差，病人生存期短，预后差；伊马替尼治疗CML－BP病人虽然近期效果明显，但远期效果并不理想，可能与其对静止期的BCR－ABL阳性细胞无作用，因此不能根除恶性克隆，导致复发有关。如何使CML的AP期和BP期病人获得较好临床效果，能否在伊马替尼治疗基础上联合异基因造血干细胞移植，有待于进一步研究。

伊马替尼的主要不良反应为造血功能受抑制，表现为白细胞和血小板在短时间内明显下降，甚至出现Ⅲ级白细胞、血小板减少。缪华伟等［8］报道，NCI标准3或4级的白细胞减少和血小板减少的发生率分别为23.7%和19.9%，在治疗CML晚期病人时较为严重。本研究中所有病人接受伊马替尼治疗后均有不同程度的白细胞和血小板减少，多发生于用药后2～3周；应用伊马替尼400 mg／d，病人不良反应较轻，往往能够耐受或者自行消失；服用伊马替尼600 mg／d的病人中，1例出现全身严重广泛皮疹，改为二代达希纳治疗后好转，1例出现严重血液学不良反应，减量后好转，说明随着伊马替尼剂量的增加，其不良反应的严重程度可能也会升高。血液不良反应的发生主要与病人体内具有较高的白血病负荷和较少的正常造血克隆有关。此外，伊马替尼抑制正常造血祖细胞的生长、分化和动员也是导致血液学不良反应的另一原因［8］。对于伊马替尼不能耐受的病人，应加强对症支持治疗，以期获得较好的效果。

综上所述，伊马替尼治疗可以使CML－CP病人获得较高的血液学和细胞遗传学缓解率，延长病人的生存时间，因此对于新确诊的CML－CP病人，应将伊马替尼作为一线用药。但是其对CML－AP和CML－BP病人效果不理想，有待于进一步探讨和研究更加有效的治疗方案。

［1］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.3版.北京：科学出版社，2007：134－138.

［2］杨颉，刘竹珍，赵洪国，等.慢性粒细胞白血病染色体核型分析及其临床意义［J］.青岛大学医学院学报，2009，45（1）：52－56.

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