糖尿病合并骨质疏松症的发病机制及治疗

孙丽莎，刘润萍，陈 秋

(成都中医药大学附属医院，成都610072)

骨质疏松症(OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。根据其病因分为原发性和继发性两类，糖尿病(DM)性骨质疏松属于继发性骨质疏松，是DM合并症中发病率较高的代谢性疾病。大量研究表明，各型DM均与OP存在密切关系。OP患者早期常无明显自觉症状，当出现背痛、变矮、驼背时，多认为是生理现象;尤其是DM合并OP时，上述症状易被其他并发症掩盖而引不起患者及医生的重视，往往发展到极严重的骨质疏松甚至发生骨折后才被发现。骨折不仅增加了患者、社会的经济负担及DM的治疗难度，而且可增加DM患者的病死率。因此，DM合并OP的预防和治疗刻不容缓。

1 DM合并OP的发病机制

目前，国内外研究发现，DM合并OP可能与胰岛素、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、晚期糖基化终末产物(AGEs)、尿钙、肾功能衰竭、微血管病变及炎症等因素有关［1］。

1.1 胰岛素缺乏和胰岛素样生长因子(IGF)DM患者血糖升高的主要原因是胰岛素缺乏和胰岛素抵抗，二者可并存。研究表明，胰岛素在骨代谢过程中可能发挥重要作用［2］，其通过与成骨细胞表面的胰岛素受体结合而完成骨转化过程。胰岛素不足时，骨胶原合成不足，钙流失增多，易发生骨质疏松。IGF是一种具有调节骨合成代谢作用的多肽，其结构与胰岛素相似。IGF通过作用于原骨细胞，促进成骨细胞分化合成，增加骨胶原形成及骨钙积累，刺激骨骼重构［3］。因此，其在增加骨量方面发挥重要的作用。生长激素主要通过IGF-1在骨骼生长方面发挥作用，功能性IGF-1缺乏可严重影响骨形成［4］。因DM患者IGF-1水平较低，故较易发生骨质疏松。

1.2 高血糖 目前，在公认的DM合并OP的发病机制中，高血糖是较为突出的原因之一［5］。高血糖可直接或间接影响成骨细胞功能和骨骼形成。DM患者血糖较高，易出现渗透性利尿，因钙、磷通过尿液排出量增加致钙、磷代谢紊乱，低钙可刺激甲状旁腺素分泌，故可引起骨代谢异常。高血糖可促进破骨细胞功能，抑制成骨细胞功能，从而加速骨流失，引起骨质疏松;还可诱导巨噬细胞产生集落刺激因子、肿瘤坏死因子等促进破骨细胞功能的产物，增加骨吸收;另外，高血糖可减少骨钙素和骨桥蛋白表达，抑制成骨细胞的增殖功能，使骨形成减少。长期高血糖可使体内产生过多的AGEs，AGEs可能与DM相关性骨质疏松有一定联系。许多研究表明，AGEs对骨骼形成有负面作用［6］，其可影响成骨细胞多种基因表达，改变骨骼结构及其力学特性，最终降低骨强度，引起骨质疏松。

1.3 瘦素和脂联素 瘦素是肥胖基因的蛋白质产物，由成熟脂肪细胞分泌，它在骨骼发育方面有重要的调节功能。脂联素存在于血浆、内脏、皮下等部位，具有胰岛素增敏、抗动脉粥样硬化等作用。研究表明，脂联素可促进成骨细胞的增殖、分化和成骨，其与DM患者的骨密度(BMD)、骨流失和椎体骨折有一定联系［7］。DM患者瘦素升高、脂联素降低，可增加发生动脉粥样硬化的风险［8］;而DM合并动脉粥样硬化的患者BMD较低，且发生OP的风险较高［9］。

1.4 DM并发症 随着DM病程发展，患者可逐渐发生DM慢性并发症，直接或间接影响其骨代谢和骨质疏松性骨折发生率。DM微血管并发症可直接影响骨骼微循环系统，使骨骼新生血管供血减少，影响骨代谢;DM合并肾脏微血管病变患者的肾小管重吸收功能下降，钙排泄增加;DM合并自主神经功能紊乱患者可导致胃肠吸收功能减退，造成钙、磷吸收减少。另外，DM视网膜病变、DM周围神经病变、DM足等可影响患者的日常生活，视物模糊、间歇性跛行等均可增加患者跌倒的风险，从而加大其发生骨折的风险。

1.5 降糖药物 目前，国内常用的口服降糖药物主要分为促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类及α-葡萄糖苷酶抑制剂等。研究发现，降糖药物在治疗DM的同时，也可影响患者的骨代谢。如促胰岛素分泌剂类药物可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加胰岛素水平，促进骨形成;双胍类药物可改善外周组织对胰岛素的敏感性，改善血脂谱，降低DM血管并发症发生，影响骨代谢;噻唑烷二酮类药物是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂，PPAR家族是一类与甲状腺激素和维甲酸受体密切相关的核受体家族，可激活PPARγ，引起骨生成减少、骨量减少，使骨髓脂肪含量增加［10］。

1.6 其他因素［3，11］①雌激素:DM患者血糖控制不佳、绝经后卵巢功能衰退、女性垂体—性腺轴紊乱等，均可影响骨代谢。②遗传因素:研究表明，父母有骨质疏松病史或脆性骨折史的患者，其患骨质疏松及发生脆性骨折的风险较大。③DM患者体内维生素D3、维生素B6及甲状旁腺素等变化，均对骨代谢有一定影响。

2 DM合并OP的防治

治疗DM合并OP，应在控制血糖的基础上预防骨质疏松及骨质疏松性骨折发生。在DM饮食基础上增加钙、磷及维生素D摄入，增加户外运动，选择对骨代谢影响较小的降糖药物，并定期进行BMD测定，监测血钙、尿钙、骨生化指标等。对DM合并OP的患者除上述生活方式干预外，还应加强自身和环境的保护措施，防止跌倒及骨折发生，必要时联合应用以下抗骨质疏松药物。

2.1 双磷酸盐类 双磷酸盐类与骨骼羟磷灰石有较高的亲和力，可特异性地结合到骨转换活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。因该类药物进入血中约60%以原型从肾脏排泄，故用药前必须检查肾功能，肾功能异常患者应慎用或酌情减量。

2.2 降钙素类 降钙素类药物是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性，减少破骨细胞数量，阻止骨量丢失，增加骨量。

2.3 雌激素或选择性雌激素受体调节剂类 该类药物可抑制骨转换，阻止骨丢失，主要用于绝经后骨质疏松。

2.4 甲状旁腺激素(PTH)PTH是目前促进骨形成药物的代表，小剂量rhPTH(1-34)有促进骨形成的作用，能有效地治疗绝经后严重骨质疏松，增加BMD，降低椎体和非椎体骨折发生的危险。

2.5 锶盐 锶的化学结构与钙、镁相似，在正常人体的软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量锶。人工合成的锶盐(如雷奈酸锶)是新一代抗骨质疏松药物，体外实验和临床研究证实，其可同时作用于成骨和破骨细胞，具有促进骨形成、抑制骨吸收的双重作用。雷奈酸锶能显著提高BMD，改善骨微结构，降低骨折风险。但此药不宜与钙和食物同服，肾功能损害者慎用。

2.6 中药 中药可缓解OP症状、减轻骨痛、减少药物副作用。目前，关于中药改善BMD、降低骨折风险的大样本临床研究较少，还需进一步研究证实。

2.7 其他 运动疗法和物理疗法可作为OP的辅助治疗。运动治疗即早期进行健康、规律的锻炼并持之以恒，保持每周至少3次不少于半小时的活动;其不仅能抑制受力部位BMD下降，还能增加骨直径和骨矿物质含量，尤其是提高老年人的骨骼强度、降低摔倒风险。物理疗法(如激光、光疗、微波及电磁场疗法等)能改善局部血液循环，促进骨细胞代谢，预防小腿深静脉血栓形成，增强局部应力负荷;促进钙、磷沉积，抑制破骨细胞功能，促进成骨细胞功能，从而改善骨质疏松。目前，临床上常用低强度脉冲超声治疗，其可促进骨折修复及骨形成，增加BMD。

3 中医对DM合并OP的认识

DM属于祖国医学的“消渴”范畴，《素问·奇病论》曰:“夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气津液在脾，……，此人必数食甘美而多肥也。肥者，……，转为消渴。”《证治准绳·消瘅》曰:“渴而多饮为上消(经谓膈消)，消谷善饥为中消(经谓中消)，渴而便数有膏为下消(经谓肾消)”。古人将“消渴”分为上消、中消、下消，治疗“消渴”须进行辨证论治。我院亓鲁光教授根据多年的临床经验，将DM的病因病机总结为先天禀赋不足、五脏柔弱，饮食不节、蕴热伤阴，情志不调、郁而化热，六淫侵袭、化火伤阴，劳逸适度、房劳伤肾等;在辨证论治上分为阴虚燥热、气阴两虚、阴阳两虚、血瘀气滞、湿热中阻［12］。

在中医历代文献中，众多医家将骨质疏松归属于“骨枯、骨痿、骨痹”等范畴，多从肾、脾、肝论治。《素问·上古天真论》曰:“女子七岁，肾气盛，齿更发长;二七而天癸至，……，四七筋骨坚，……，七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子。丈夫八岁，肾气实，……，二八肾气盛，天癸至，……，四八筋骨隆盛，……，七八肝气衰，筋不能动，……，肾脏衰，形体皆极，……，令五脏皆衰，筋骨懈堕，天癸尽矣。”《素问·五脏生成论》曰:“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”《脾胃论·脾胃盛衰论》曰:“脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，足为骨蚀，令人骨髓空虚。”《素问·痿论》曰:“肾者水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿”;“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”以上分别从生理、病理方面论述了“肾与骨”、“脾与骨”及“肝与骨”的关系，为“骨痿病”的辨证论治奠定了理论基础。临床主要分为肾阳虚证、肾阴虚证、肝肾不足、脾阳虚证、脾气虚证、阴阳两虚、瘀血阻络等证［13，14］。

“消渴”患者多以阴虚为本，加之久病耗气伤阴，气血不足，筋骨失养，不荣则痛;气虚无力行血、行津，日久生瘀、酿痰，痰瘀互结，或复感寒湿之邪，闭阻经络，不通则痛，导致“骨痿、骨痹”发生。其基本病机是本虚，病位在骨，病性为本虚标实。肾虚、脾虚、肝肾不足，尤以肾阴虚为病之本，寒湿、瘀血为病之标。治疗时应标本兼顾、辨证施治，在注重补肾、健脾、养血、益精、生髓等扶正的同时，兼施散寒除湿、行气活血、祛瘀止痛等祛邪之法［15］。

研究表明，补肾中药(杜仲、淫羊藿、牛膝、补骨脂等)对骨质疏松有一定治疗作用;其治疗机理是抑制骨吸收，刺激成骨细胞增殖，产生骨基质，使骨代谢转为正态平衡，在有效维持骨量的同时，使已丢失的骨质在一定程度上得以恢复。在补肾健骨的同时，酌加益气健脾除湿(如黄芪、山药、党参、白术、茯苓)、行气活血(如枳壳、川芎、当归)、祛风湿强筋骨(如桑寄生、狗脊)及含矿质的药物(如龙骨、牡蛎)等，可起到标本兼治、扶正祛邪之作用。

4 问题和展望

目前，BMD仍是临床诊断骨质疏松和评估骨折风险的金指标。研究认为，体质量指数(BMI)低的患者BMD偏低，发生骨质疏松的风险较高［16］。Meta分析表明，尽管T2DM患者的BMD多正常或高于正常，但其骨折风险明显增加［17］。这表明不能单用BMD作为评价T2DM患者骨折风险的指标。在今后的研究中，应探索新的、更敏感的指标替代BMD用于T2DM患者的骨折风险评价。骨钙素(OC)由成骨细胞分泌，动物实验表明，OC不仅作用于骨代谢，对糖和脂肪代谢也起相关的作用。Toru等［7］研究证实，血清OC水平与空腹血糖、空腹胰岛素、高敏C反应蛋白、BMI及体内脂肪量呈负相关。因此，OC能否联合BMD作为评价DM患者骨质疏松的指标，还需进一步研究证实。

目前，虽然抗骨质疏松药物治疗DM合并OP的疗效确切，但多作用单一、远期疗效不确切、费用较高，且存在便秘、胃肠道等不良反应;尤其是DM合并胃肠神经病变的患者对药物的吸收率减低，且服药后可加重患者的胃肠功能紊乱。有研究发现，中医药防治DM合并OP具有疗效确切、副作用小、价格低廉的特点，其中中西结合治疗的疗效较好，且中医药在治疗中可起到增效减毒的作用［18］。但由于系统深入的研究较少，缺少适合我国国情的疗效确切、价格低廉、方法易操作、可大范围推广的综合防治方案;因此，我们有必要运用中医药理论结合现代医疗技术，探讨防治DM合并OP的有效方案。

［1］Montagnani A，Gonnelli S，Alessandri M，et al.Osteoporosis and risk of fracture in patients with diabetes:an update［J］.Aging Clin Exp Res，2011，23(2):84-90.

［2］宋超，刘祖德.2型糖尿病并发骨质疏松的机制研究进展［J］.中国骨质疏松杂志，2010，16(2):139-142.

［3］Fulzele K，Clemens TL.Novel functions for insulin in bone［J］.Bone，2012，50(2):452-456.

［4］Mohan S，Baylink DJ.Impaired skeletal growth in mice with haploinsufficiency of IGFI:genetic evidence that differences in IGF-1 expression couldcontribute to peak bone mineral density differences［J］.J Endocrinol，2005，185(3):415-420.

［5］Kannikar W，Narattaphol C.Osteoporosis in diabetes mellitus:Possible cellular and molecular mechanisms［J］.World J Diabetes，2011，15(3):41-48.

［6］Saito M，Marumo K.Collagen cross-links as a determinant of bone quality:a possible explanation for bone fragility in aging，osteoporosis，and diabetes mellitus［J］.Osteoporos Int，2010，21(2):195-214.

［7］Toru Y，Toshitsugu S.Bone metabolism and fracture risk in type 2 diabetes mellitus［J］.Endocrine Journal，2011，58(8):613-624.

［8］Almer G，Saba-Lepek M，Haj-Yahya S，et al.Globular domain of adiponectin:promising target molecule for detection of atherosclerotic lesions［J］.Biologics Targets and Therapy，2011，5:95-105.

［9］Bandeira E，Neves AP，Costa C，et al.Association between vascular calcification and osteoporosis in men with type 2 diabetes［J］.J Clin Densitom，2012，15(1):44-60.

［10］陈胜广，吴国亭.噻唑烷二酮类药物对骨骼的影响［J］.国际内分泌代谢杂志，2009，29(增刊):16-18.

［11］de Paula FJ，Horowitz MC，Rosen CJ.Novel insights into the relationship between diabetes and osteoporosis［J］.Diabetes Metab Res Rev，2010，26(8):622-630.

［12］张彦忠.亓鲁光教授治疗糖尿病经验［J］.四川中医，2010，28 (12):10-12.

［13］韩向莉，娄志杰.骨质疏松症中医药治疗进展［J］.中医杂志，2010，51(增刊2):255-256.

［14］袁瑛.原发性骨质疏松症的中医治疗［J］.中国骨质疏松杂志，2006，12(2):204.

［15］中华中医药学会糖尿病分会.糖尿病合并骨质疏松中医治疗标准［J］.世界中西医结合杂志，2011，6(3):265-268.

［16］Shan PF，Wu XP，Zhang H，et al.Bone mineral density and its relationship with body mass index in postmenopausal women with type 2 diabetes meltitus in mainland China［J］.J Bone Miner Metab，2009，27(2):190-197.

［17］Vestergaard P.Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes-a meta-analysis［J］.Osteoporos Int，2007，18(4):427-444.

［18］齐尚锋，张永波.中医药防治骨质疏松症的研究概况［J］.中国骨质疏松杂志，2009，15(3):230-235.