制首乌化学成分及药理作用研究进展

高淑红，苏珍枝，肖学凤

（1.山西生物应用职业技术学院，山西太原030031； 2.天津中医药大学中药学院，天津300100）

何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根。具有解毒消痈、润肠通便的功效。制何首乌为何首乌的炮制品，具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨的功效。现代研究表明，何首乌在炮制过程中，化学成分和药理作用都发生了明显的改变，药效也随之改变，临床生用与制用功效各异，引起中药研究者的广泛关注。

1 何首乌化学成分

1.1 蒽醌类

大黄素（emodin），大黄素甲醚（physcion），大黄素-1，6-二甲醚（emotion-l，6-dime-thylether），大黄素-8-甲醚（questin），ω-羟基大黄素（eitreorosein），ω-羟基大黄素-8-甲醚（questinol），2-乙酰基大黄素（2-acetylemedin），大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷（emodin-8-O-β-D-glueoside），大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷（Physeion-8-O-β-D-glueoside），2-甲氧基-6-乙酰基-7-甲基胡桃醌（2-methoxy-6-acetyl-7-methyljuglone），大黄素-3-乙醚（emodin-3-ether），大黄酚（chrysophanol）、大黄酚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（chrysophanol-8-O-β-D-glucopyranoside），决明酮-8-O-β-D-葡萄糖苷（torachrysone-8-O-β-D-glucopyranoside），大黄酚蒽酮 （chrysophanol anthrone），大黄酸（rhein），芦荟大黄素（aloe emodin）。

1.2 黄酮类

1.3 二苯乙烯苷类及其葡萄糖苷类

2，3，5 ，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（2，3，5，4′-tetrahydroxy-stilbene-2-O-β-D-glucoside），2，3，5，4′-四羟基-二苯乙烯-2，3-二-O-β-D-葡萄糖苷（polygonimitin C），2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-（6′-O-乙酰基）-β-D-葡萄糖苷（2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene-2-O-（6′-O-acetyl）-β-D-glucopyranoside），2，3，5，4′-四羟基-二苯乙烯-2-O-（6′-O-α-D-吡喃葡萄糖）-β-D-吡喃葡萄糖苷（2，3，5，4′-tetrahydroxystilbene-2-O-（6″-O-α-D-glucopy ranosyl）-β-D-glueopyrano-side）。

1.4 脂肪酸类

古巴烯（copaene），（反，反）2，4-癸二烯醛（E，E）-2，4-decadienal），己酸 Hexanoic acid），二十碳烷（eicosane），6，10，14-三甲基-2-十五烷酮（6，10，l4-trimethyl-2-pentadecanone），十六碳烷酸甲酯（hexadecanoic acid methyl ester），十六碳烷酸乙酯（hexadecanoic acid ethyl ester），二十碳酸甲酯（octadecanoic acid methyl ester），二十碳酸乙酯（octadecanoic acid ethyl ester），二十二酸乙酯（docosanoic acid ethyl ester）。

1.5 卵磷脂类

磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰甘油，双磷脂酰甘油，卵磷脂，磷脂酰肌醇，脑磷脂，N-溶离脑磷脂，神经鞘磷脂，1-O-正十八烷酰-2-O-△4′，7′-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-β-D-葡萄糖苷（l-O-stearoyl-2-O-△4′，7′-dedecenoyl-3-O-phosphatidic acid-O-β-D-glucoside），1-O-正十八烷酰-2-O-△4′，7′-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-（6”-o-a-D-葡萄糖）-β-D-葡萄糖苷（l-O-stearoyl-2-O-△4′，7′-dodecenoyl-3-O-phosphatidic acid-O-（6”-O-a-D-glucoside）-β-D-glucoside）。

1.6 其他

1，2-二羟基十九酮-3，五味子素，没食子酸甲酯，没食子酸，胡萝卜苷，β-谷甾醇，各种微量元素Zn、Mn、Cu、Fe、Mg、Si、Ni、V、AI、Co、sr、Cr、Ti、Ba、Ca、Pb、K、Na，酰胺类穆坪马兜铃酰胺（N-trans-feruloyl tyramine），N-反式阿魏酰基-3-甲基多巴胺（N-transferuloyl-3-methyldopamine）和吲哚类化合物吲哚-3-（L-α-氨基-α-羟基丙酸）甲酯（Indole-3-（L-aamino-a-hydroxy propronic acid）methyl ester）。

2 制何首乌化学成分研究

陈万生等［1-4］从广东德庆产制首乌的氯仿部分中分离得到12个单体化合物，鉴定了其中7个化合物。分别为大黄素、大黄素甲醚（Ⅱ）、大黄素-3-乙醚（Ⅲ）、2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷（2，3，5，4′-tetrahy-droxystilbene-2-O-β-D-glucoside，Ⅳ）、五味子素（schizandrin，Ⅴ）、β-谷甾醇（β-sitosterol，Ⅵ）、胡萝卜苷（β-sitosterol-3-O-β-D-glucopyrano side，Ⅶ）。其中，Ⅲ为新化合物，命名为大黄素-3-乙醚；Ⅴ是首次从蓼属中药中分得，为首乌保肝活性成分之一。

从制首乌正丁醇萃取部分中的化学成分分离纯化，应用理化常数测定和光谱（IR，MS，1H-NMR，13C-NMR，2D-NMR）分析技术鉴定结构。分离并鉴定了2个磷脂类单体化合物：1-O-正十八烷酰-2-O-Δ4′，7′-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-β-D-葡萄糖苷（1-O-stearoyl-2-O-Δ4′，7′-dodecenoyl-3-O-phosphatidic acid-O-β-D-glucoside）、1-O-正十八烷酰-2-O-Δ4′，7′-正十二碳二烯酰-3-O-磷脂酸-O-（6″-O-α-D-葡萄糖）-β-D-葡萄糖苷［1-O-stearoyl-2-O-Δ4′，7′-dodecenoyl-3-phosphatidic acid-O-（6″-O-α-D-glucose）-β-D-glucoside］。分离并鉴定了5个单体化合物：大黄素甲醚-8-O-β-D-葡糖苷、大黄素-8-O-D-葡糖苷、决明蒽酮-8-O-β-D-葡糖苷、6-甲氧基-2-乙酰基-3-甲基-1，4-萘醌-8-O-β-D-葡糖苷、2，3，5，4′-四羟基二苯乙烯-2-O-（2″-O-乙酰基）-β-D-葡糖苷（V）。

采用气相色谱-质谱法（GC-MS），结合计算机检索及标准图谱对照对制首乌醇浸膏的石油醚溶解部分的油状物进行分析，共分离了33种化合物，鉴定了其中的27种，主要为脂肪酸脂。

刘振丽等［5］主要研究了何首乌炮制后化学成分的变化及中药中的Maillard反应，通过大孔树脂、聚酰胺和C18柱层析分离技术，从中分离得到16个化合物，通过物理化学及波谱数据测定，分别鉴定为：2，3-二氢-3，5-二羟基-6-甲基-4 氢-吡喃-4-酮（1）、5-羟甲基糠醛（2）、3，5-二羟基-2-甲基-4氢-吡喃-4-酮（3）、琥珀酸（4）、对苯二酚（5）、对羟基苯甲醛（6）、没食子酸（7）、ω-羟基大黄素（8）、ω-羟基大黄素-8-甲醚（9）、2，3，5，4，-四羟基二苯乙烯-2-0-β-D-葡萄糖苷（10）、大黄素-8-0-β-D-葡萄糖苷（11）、大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖昔（12）、大黄素-8-甲醚（13）、2-甲氧基-6-乙酰基-7-甲基胡桃醌（14）、大黄素（15）、大黄素甲醚（16）。化合物1～5为首次从该植物中分离得到，化合物1～4为炮制产生。

磨河水库属小型水库，由于工程自身规模较小，所以投入的资金和人员受相关水利部门管理限制。建设资金少、使用是否合理，人员匮乏、专业素质如何，这些因素都是严重影响磨河水库工程建设的重要因素。

3 制首乌炮制方法研究

张艳君等［6］考察了不同炮制方法对何首乌成分的影响。黑豆汁制、黑豆汁蒸制、黑豆汁煮制、甘草煮制不同方法对何首乌中主要成分二苯乙烯苷、游离蒽醌等都有影响。甘草制何首乌中二苯乙烯苷含量较高，其他略低于生品，游离蒽醌含量均降低。结论得出制何首乌的炮制方法以黑豆蒸或煮8 h及甘草煮为好。范世明等［7］做了炖制和蒸制何首乌的质量比较，经薄层色谱定性鉴别和HPLC含量测定，结果发现炖制法炮制的何首乌中游离大黄素及二苯乙烯苷的含量均高于蒸制法炮制的何首乌药材。刘振丽等［5］对制首乌的炮制工艺进行了研究，比较了不同炮制方法对何首乌有效成分二苯乙烯苷、没食子酸、儿茶素、总游离蒽醌、结合蒽醌含量的影响。最后确定了制首乌的炮制工艺：取何首乌块（边长约1 cm）置非铁质的适宜容器内，加入定量黑豆汁，拌匀，中间上下翻动几次，待汁吸尽，装非铁质密闭容器内，照炖法，水加热，或用蒸汽加热，每天炖足8 h，焖过夜，翌晨上下翻动1次，再炖，如此反复蒸4 d（32 h），放凉，取出，低温干燥或阴干。每100 kg净何首乌，加入25 kg黑豆汁。黑豆汁制法：取黑豆10 kg，加入8倍水，煮4 h，熬汁约15 kg，豆渣再加水6倍，煮3 h，熬汁约10 kg，合并得黑豆汁约25 kg。

4 制首乌药理作用

制何首乌性温味苦涩，苦能补肾，温能补肝，能收敛精气，所以能养血益肝、固精益肾，为滋补良药；可以延缓衰老、调节血脂、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、提高记忆、改善骨质疏松和增强免疫。

4.1 抗衰老及调节免疫作用

4.1.1 抗衰老作用 南宗焕［8］研究了不同蒸制时间制首乌对亚急性衰老大鼠抗衰老作用的影响，发现不同蒸制时间黑豆汁制首乌能不同程度地提高血清及组织超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性，降低血清及组织中丙二醛（MDA）含量，同时降低血清乳酸脱氢酶（LDH）含量，增加胸腺、脾脏重量。可见制首乌能延缓D-半乳糖所致的大鼠衰老，其中以黑豆汁制10 h为抗衰老最佳作用时间。

徐富一等［9］研究发现制何首乌能增加骨多孔症白鼠的脊椎骨密度和骨无机质成分的含量。熊平源等［10］采用溶血素测定法检测何首乌对老龄大鼠溶血素抗体产生的影响；参照LDH法检测何首乌对老龄大鼠NK细胞活性的影响；采用3H-TdR掺入法检测何首乌对老龄大鼠淋巴细胞增殖活性的影响；采用姬姆萨染色法检测老龄大鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。结果表明，药物实验组与老龄对照组比较，溶血素抗体产生水平明显增加（P<0.01）；NK细胞的细胞毒活性明显增强（P<0.01）；T、B淋巴细胞的转化增殖活性增强（P<0.05；P<0.01）；腹腔巨噬细胞吞噬功能也明显增强。

4.1.2 抗氧化作用 吕丽爽［11］从何首乌中分离纯化得到二苯乙烯苷晶体，纯度达到99.8%，并通过X衍射验证为针状晶体，NMR鉴定了其结构式。同时对照白藜芦醇对其抗氧化清除自由基性能进行了测定。包括还原能力、亚油酸体系抗氧化性能以及清除DPPH自由基、清除羟基自由基、清除超氧阴离子能力。结果表明：其对几种自由基清除表现出了不同的效能，排序为超氧阴离子IC50＞羟基自由基IC50＞DPPH自由基IC50＞组织过氧化脂质IC50。通过与白藜芦醇对照，在分子结构上二苯乙烯苷在苯环2位多一个酚羟基，并形成了糖苷。而在功能上，实验证实二苯乙烯苷抗氧化性能较白藜芦醇明显突出。可见酚羟基的数目及在苯环的位置对其抗氧化性能有很大影响。

4.1.3 调节机体免疫功能 中药多糖具有多种生理活性，已成为生命科学的研究重点之一。目前已有的研究表明，中药多糖具有抗氧化、免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗辐射、降血糖、降血脂等作用。制何首乌味苦、甘、涩，性温，归肝、肾经，为中医常用补益之品。张志远等［12］研究表明，制何首乌中多糖类成分具有较好的兴奋免疫之功能，可促进腹腔巨噬细胞吞噬功能，促进溶血素、溶血空斑形成，促进淋巴细胞转化。

巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成细胞，是执行固有免疫的效应细胞，同时在特异性免疫应答的各个阶段也起重要作用。其主要功能是通过吞噬作用清除体内衰老损伤或凋亡的细胞，以及免疫复合物和病原体等抗原性异物。活化巨噬细胞可以通过分泌多种细胞因子如IL-1β、TNF-α、IL-6等参与免疫调节。熊平源等［13］研究发现何首乌能增强小鼠腹腔巨噬细胞介导的细胞毒活性、IL-1β的分泌活性及吞噬功能，提示何首乌不仅能增强机体的特异性免疫，还能促进机体的固有免疫。

4.2 对造血系统的影响

黄志海等［14］分离何首乌水提液的不同药效部位，评价其对造血功能的影响。用陶瓷微滤膜分离何首乌水煎液药效部位，取膜分离所得上清液作受试液，从外周血象变化、红系祖细胞（BFU-E）和粒单细胞集落形成细胞（CFU-GM）角度评价其对造血功能的影响。结果何首乌水煎液和膜分离所得上清液对造血障碍动物外周血象、红系祖细胞（BFU-E）均有不同程度的改善。何首乌膜分离所得上清液有改善动物造血功能障碍的作用，其改善造血功能的作用优于水煎液。

4.3 对心脑血管的作用

魏雪梅等［15］发现何首乌总苷能通过抑制胶原纤维降解而使动脉粥样硬化斑块稳定，从而防止动脉粥样硬化斑块的破裂，预防心源性猝死和急性冠状动脉事件。

4.4 抗菌抗炎作用

徐正哲等［16］采用二甲苯、巴豆油致小鼠耳壳发炎肿胀，再测定不同蒸制时间的制首乌对小鼠耳壳肿胀的影响，计算肿胀度，并与生理盐水组、消炎痛组进行比较。结果黑豆汁制各组与生理盐水组进行比较二甲苯、巴豆油致小鼠耳壳肿胀度明显减少，且随着蒸制时间的延长，抗炎作用增强。其中黑豆汁制8 h、10 h与消炎痛组比较对二甲苯所致耳壳肿胀的抗炎作用相当，说明黑豆汁制首乌各组均有抗炎作用，且以黑豆汁制10 h为抗炎作用最佳蒸制时间。张又枝［17］研究了二苯乙烯苷的抗炎作用及其机制，得出以下结论：①THSG有抗小鼠耳廓急性炎症作用，此作用可能与抑制急性期小鼠耳局部血管扩张和毛细血管通透性增加的非特异性炎症反应有关。②THSG有抗大鼠足趾肿胀的作用，此作用可能与抑制大鼠足趾局部炎症介质如前列腺素和5-羟色胺的释放有关。③经过MTT法检测THSG在100 μmol/L时对细胞存活率没有明显作用，表明THSG对细胞没有毒性。④THSG 1 μmol/L，10 μmol/L，100 μmol/L 能够浓度依赖性地减少内源性AA代谢生成的PGE2产量，表明THSG能够直接抑制PGE2产量，此作用可能与抑制基因水平COX-2表达或者是直接抑制COX-2酶活性有关。

4.5 影响代谢的作用

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种慢性代谢紊乱性疾病，其治疗仍然是一个世界性的难题。童妍等［18］研究了炮制对峨眉何首乌降糖作用的影响，随机选100只健康小鼠，10只为正常对照组，其余腹腔注射四氧嘧啶生理盐水注射液（120 mg/kg），建立四氧嘧啶性糖尿病模型，用葡萄糖氧化酶法检测血糖值，选取血糖值>20 mmol/L者为造模成功小鼠，随机分为8组，即模型对照组，生何首乌高、中、低剂量组，酒制何首乌高、中、低剂量组，二甲双胍组，连续给药7 d取血测血糖。结果表明酒制何首乌组对糖尿病模型小鼠的降糖作用明显。

4.6 保肝作用

靳文杰［19］进行了制何首乌抗四氯化碳致大鼠肝纤维化的实验研究。结果发现制何首乌煎液可以提高四氯化碳致慢性肝损害大鼠的血清白蛋白，减轻肝组织纤维化程度，减少腹水的发生，有一定抗肝纤维化作用，可能是作为一个复合的抗氧化剂而起作用，但作用有限，可能是煎液中有效浓度较低的缘故，临床上难以单用制何首乌单方来治疗肝纤维化。

4.7 抗癌、抗诱变作用

刘瑛［20］研究了广西产何首乌中蒽醌类化合物GXHSWAQ-1单体对鼻咽癌的放射增敏作用和机制，发现无细胞毒浓度的GXHSWAQ-1对乏氧人鼻咽癌CNE-1细胞具有放射增敏作用，其增敏作用呈剂量依赖性。GXHSWAQ-1对鼻咽癌放射增敏作用的分子机制可能为：降低乏氧诱导因子（HIF-1α）mRNA的表达，抑制DNA双链断裂修复基因（KU70/KU80）、凋亡抑制基因（Survivin）和端粒酶逆转录酶hTERTmRNA表达；改变细胞周期分布，使细胞阻滞在对射线敏感的G2/M期；提高细胞内活性氧的含量，诱导凋亡发生。

4.8 降血脂及抗动脉粥样硬化作用

心脑血管疾病是老年的多发病和常见病，高脂血症是动脉粥样硬化的首要危险因素。而何首乌能有效降低血脂，抗动脉粥样硬化。二苯乙烯苷是何首乌的主要药效成分，药理作用十分广泛，可通过抗氧化、保护内皮细胞功能、改善脂质代谢、抑制血管平滑肌细胞增生和血小板聚集、抑制黏附分子的表达等途径而达到防治动脉粥样硬化作用［21］。

4.9 神经保护作用

杨小燕［22］研究了制何首乌多糖对痴呆模型小鼠学习记忆能力及脑内酶活性的影响。应用D-半乳糖制作小鼠痴呆模型，灌胃给予制何首乌多糖提取液，并分别以维生素E、脑复新和雌二醇作为阳性对照药。结果表明对于痴呆模型小鼠，制何首乌多糖能够明显提高其学习记忆能力，降低脑内脂褐质含量及单胺氧化酶活性，提高脑内超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性及海马部位一氧化氮合酶活性。

5 展 望

从各种文献来看，何首乌的研究较之制何首乌更加全面、详细。但在实际应用中，制何首乌的应用多于何首乌。随着何首乌的研究与应用，何首乌的用药不良反应趋于增多，主要集中在肝损害［23］，这恐怕与生首乌、制首乌混用有关，我们应该加强制首乌的研究，明确区分制首乌与生首乌，减少其不良反应的发生。

［1］陈万生，樊伟，杨根金.制首乌化学成分的研究［J］.第二军医大学学报，1999，20（7）：438.

［2］陈万生，杨根金，张卫东，等.制首乌中二种新磷脂类化合物［J］.中国药学杂志，2001，36（3）：155-157.

［3］陈万生，张卫东，乔传卓.制首乌低极性油状物成分分析［J］.中药材，2000，23（11）：684-685.

［4］陈万生，杨根金，张卫东，等.制首乌中两个新化合物［J］.药学学报，2000，35（4）：273-276.

［5］刘振丽，李林福，巢志茂，等.何首乌炮制后化学成分的研究［J］.天然产物研究与开发，2009，21（2）：239.

［6］张艳君，韩峰超，刘唯芬，等.不同炮制方法对何首乌成分的影响［J］.辽宁中医药大学学报，2010，12（4）：215-216.

［7］范世明，罗志毅.炖制和蒸制何首乌的质量比较［J］.福建中医学院学报，2007，17（1）：28-29.

［8］南宗焕.不同蒸制时间制首乌对亚急性衰老大鼠抗衰老作用的影响［D］.延边大学，2006.

［9］徐富一，朴芝河.制何首乌对骨多孔症白鼠的脊椎骨密度和骨无机质成分的研究［J］.河南中医学院学报，2004，19（6）：28-29.

［10］熊平源，王 强，郭凯文，等.何首乌对老龄大鼠免疫功能的影响［J］.数理医药学杂志，2007，20（2）：242-243.

［11］吕丽爽.何首乌中二苯乙烯苷的体外抗氧化研究［J］.食品科学，2007，28（1）：313-317.

［12］张志远，苗明三，顾丽亚.制何首乌多糖对小鼠免疫功能的影响［J］.中医研究，2008，21（6）：18-19.

［13］熊平源，胡艺兰，郭凯文，等.何首乌对小鼠腹腔巨噬细胞功能的影响［J］.数理医药学杂志，2007，20（3）：370-371.

［14］黄志海，蔡宇，余绍蕾.何首乌水煎液膜分离不同药效部位对造血系统影响的研究［J］.时珍国医国药，2006，17（12）：2408-2409.

［15］魏雪梅，李丽英，靳文军，等.何首乌总苷对载脂蛋白E基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块稳定性的影响［J］.河北中医药学报，2009，24（3）：34-35.

［16］徐正哲，陈正爱.不同蒸制时间何首乌对小鼠急性炎症的影响［J］.时珍国医国药，2006，17（7）：1170-1171.

［17］张又枝.二苯乙烯苷的抗炎作用及其机制研究［D］.华中科技大学，2006.

［18］童妍，吴晓青，王欢，等.炮制对峨眉何首乌降糖作用的影响［J］.山东中医杂志，2008，27（4）：271-272.

［19］靳文杰.制何首乌抗四氯化碳致大鼠肝纤维化的实验研究［D］.大连医科大学，2004.

［20］刘瑛.广西产何首乌中蒽醌类化合物GXHSWAQ-1单体对鼻咽癌的放射增敏作用和机制［D］.广西医科大学，2009.

［21］田汝芳，龙石银，田英，等.二苯乙烯苷抗动脉粥样硬化的药理作用［J］.现代生物医学进展，2010，10（6）：1193-1197.

［22］杨小燕.制何首乌多糖对痴呆模型小鼠学习记忆能力及脑内酶活性的影响［J］.药学进展，2005，29（12）：557-559.

［23］俞捷，谢洁，赵荣华，等.何首乌肝脏不良反应研究进展［J］.中草药，2010，4（7）：1206-1210.