葛根素治疗相关疾病的研究

韩春妍

葛根素是从中药葛根中提取的单体化合物，是葛根的主要有效成分之一，其化学名为4，7-二羟基8-D吡喃葡萄糖醛基异黄酮，相对分子量为416。现代药理学研究发现，葛根的主要成分是黄酮类物质，总量可达12%，主要为葛根素、大豆苷元、大豆苷、葛根苷、三萜类、芳香类等活性成分［1］。研究表明，葛根素的药理作用包括:扩张冠状动脉、改善缺血心肌的代谢;降低血液黏度，减慢心率，减少心肌耗氧量;降血糖，降血脂，消除自由基和抗脂质过氧化［2-4］;抗动脉粥样硬化，改善脑循环、抑制血小板凝集、改善外周微循环障碍［5］;抗衰老、改善记忆;防止骨吸收及促进骨胳生长，抑制细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长;对由脑缺血引起的神经细胞损伤及对缺血再灌注损伤引起的神经细胞损伤具有保护作用等［6-7］。因此，葛根素现已广泛用于治疗高血压、冠心病心绞痛、心肌梗死、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋和糖尿病、眩晕等疾病。

1 对心脑血管系统的保护作用

1.1 扩张冠状动脉，增加冠脉血流量 研究表明，葛根素注射液可使冠心病急性心肌缺血者离散度缩短、心率变异性提高，从而使心律失常的发生率下降。用葛根素注射液治疗冠心病心绞痛心律失常，可明显减少心律失常的发生，避免了恶性心律失常的发生［8］。葛根素能明显改善血管微循环，抑制二磷酸腺苷和5-羟色胺(5-HT)诱导的血小板凝集，抑制由凝血酶诱导的血小板中5-HT的释放，从而改善血小板功能，抑制血小板聚集，降低血液高黏状态［9］。

有研究表明，葛根素对垂体后叶素所致的大鼠急性心肌缺血具有保护作用［10］，使Pit所致的大鼠急性心肌缺血的ST段抬高，降低心律失常的发生率，同时降低血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)的含量。另外，血管内皮生长因子(VEGF)是一种具有高度特异性的、强烈的血管内皮细胞有丝分裂剂和血管生成因子，具有增加血管通透性、促进血管发生、增加黏附因子及生成细胞外基质的作用，组织的缺血和缺氧是诱导其表达上调的主要因素之一。

对大鼠心肌缺血造模股静脉注射不同剂量葛根素后［11］，观测实验大鼠心肌缺血 6、12、18 h 时VEGF的表达，结果显示，中剂量组VEGF阳性细胞明显高于其他组，且VEGF阳性细胞的数量随心肌缺血时间的延长而增加，最终促进内皮细胞的有丝分裂，毛细血管生成增多，心肌侧支循环增加，改善心肌缺血区心肌的血液供应。另有研究报道，葛根素预处理保护心肌缺血再灌注损伤作用是通过抑制线粒体膜通透性转运孔(MPTP)的开放，激活线粒体ATP敏感钾通道(mito KATP)实现的［12-13］。

1.2 对神经组织的保护作用 葛根素具有扩张冠状动脉和脑血管、改善微循环、增加细胞变形能力、降低血浆粘度、溶解纤维蛋白原、抑制血小板聚集和增加红细胞携氧能力等作用。研究证实，葛根素具有刺激前列环素和内皮舒张因子的作用，可抑制细胞内钙超载［14］。此外，还可清除有害自由基，防止缺血时自由基对组织细胞的破坏，提高缺血组织对氧和葡萄糖的利用率，从而保护脑组织，改善脑缺血［5］。

细胞间黏附分子-1(ICAM-1)是中枢神经系统中细胞表达最广泛的黏附分子。脑内神经元、胶质细胞均有ICAM-1表达，但以血管内皮细胞的表达最明显。脑缺血再灌注后，ICAM-1表达明显增加，大量白细胞在微血管内贴壁、嵌塞，阻塞血管腔，使局部血流动力学环境发生改变。炎彬等［15］研究表明，葛根素干预后能减小大鼠脑缺血再灌注后24、72 h的脑梗死面积，减少脑组织ICAM-1表达。提示葛根素可通过调节ICAM-1减轻脑缺血再灌注损伤，起到神经保护作用。

2 葛根素防治绝经后骨质疏松症

实验证明，含葛根血清能明显地促进SD大鼠成骨细胞的增殖和分化。葛根素对骨的形成作用，一方面是通过影响碱性磷酸酶的活性，而促进成骨细胞的分化;另一方面是通过雌激素受体介导促进成骨细胞的骨形成效应［16］。在细胞分子水平观察葛根素对成骨细胞代谢调控的影响，发现葛根素能促进成骨细胞的增殖与分化，并增加成骨细胞中的骨保护素的表达，为葛根素临床治疗绝经后骨质疏松症提供了理论和实验依据［17-18］。

葛根素在体外能直接抑制破骨细胞性骨吸收。研究发现［19］，葛根素对成骨细胞的增殖作用不明显，但能促进成骨细胞合成分泌碱性磷酸酶，同时造成破骨细胞形态学上的显著变化及骨吸收功能的下降。同样证明了葛根素抑制骨吸收的效果优于骨形成。通过测定去卵巢大鼠骨矿密度和骨强度含量的变化，发现使用了葛根异黄酮的大鼠其骨矿密度和骨强度含量比对照组明显增加，认为本品对去卵巢引起的大鼠骨质疏松症具有明显的防治作用，这种作用可能与其弱雌激素样活性有关。多个研究探讨了葛根素促进去卵巢大鼠骨质疏松性骨折愈合的机制，为临床更好地治疗骨质疏松性骨折提供实验和理论依据［20-22］。

3 葛根素在眼科疾病中的应用

葛根素在临床上广泛用于青光眼、视网膜静脉阻塞［23］、视网膜动脉阻塞、视网膜缺血性病变、糖尿病性视网膜病变等眼科疾病。研究发现，葛根素具有β-受体阻滞作用。此外，葛根素还可降低血浆儿茶酚胺含量，从而可能减弱或直接阻滞儿茶酚胺对分泌细胞的刺激作用，减少房水分泌，使眼压下降［24-25］。在闭角型青光眼发作期的治疗中，葛根素治疗组与常规手术药物治疗组的降眼压作用相比，眼压下降幅度、术后视力提高效果等差异有统计学意义［26］。

葛根素具有改善高眼压视神经的轴浆流和抗谷氨酸盐神经毒作用，此作用与减轻青光眼性视神经损害有关，令视神经可疑受损细胞迅速复原，视力提高。对葛根素注射液与能量合剂治疗青光眼视神经损害的研究结果表明，葛根素注射液的视力提高率和视野改善率明显高于能量合剂治疗组，其主要药理作用有改善微循环、改善血液流变学、降低血管活性物质及神经细胞保护作用［27］。在眼部缺血早期，葛根素能稳定缺血区的血管活性物质，有利于解除缺血导致的血管痉挛，恢复正常血管舒缩功能，促进侧支循环的建立，缓解视神经缺血。对葛根素治疗缺血性视神经病变的疗效进行了临床观察［28］，结果显示，应用葛根素后，视网膜静脉中央血流速度和视网膜中央动脉平均收缩期峰值血流速度均显著提高。

用彩色多普勒血流显像技术对葛根素在缺血性视神经病变中对血流的影响进行了分析，结果显示，葛根素治疗组的有效率明显高于对照组。治疗组睫状后短动脉的收缩期峰值速度和舒张末期速度、视网膜中央动脉的收缩期峰值速度和舒张末期速度明显增加［29-30］。

4 展望

综上所述，葛根素是一种安全、有效的治疗缺血性心脏病及脑血管微循环障碍的药物。从分子水平考察葛根素对平滑肌细胞中离子通道的影响，确定其作用途径和靶点，对葛根素的结构进行修饰改造，改善其水溶性和脂溶性，增强药物与血红蛋白结合的能力，提高其口服生物利用度及药物的靶向作用，使其能充分发挥药理活性，减少不良反应的发生率，为日后葛根素研究的重点。此外，还可以在分子水平做进一步扩展，如研究代谢物质对血管各种细胞的调节作用，进而说明其对血管舒缩的分子机制等。

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