JNK、p38MAPK信号通路与肿瘤细胞凋亡

黄 川综述， 袁 铿审校

(江西省医学科学研究所，江西 南昌330006)

JNK、p38MAPK信号通路与肿瘤细胞凋亡

黄 川综述， 袁 铿审校

(江西省医学科学研究所，江西 南昌330006)

JNK和p38MAPK通路是MAPK通路中至关重要的2条通路，这2条信号通路都在不同的应激反应中发挥重要的作用，随着如今对这2条信号通路研究的深入和认知的增强，人们发现JNK、p38MAPK信号通路的激活参与了不同刺激所致的一些常见的恶性肿瘤细胞凋亡的启动，例如胃癌、肺癌、乳腺癌以及白血病。探讨JNK、p38MAPK信号通路在肿瘤凋亡中的作用将有助于肿瘤细胞凋亡机制的研究，以及为恶性肿瘤的治疗提供重要的理论和实验基础。

JNK；p38MAPK；肿瘤细胞凋亡

恶性肿瘤依旧是当今人类无法攻克的顽疾之一，已经严重危害了人类健康。据最新研究统计，恶性肿瘤有极高的发病率和死亡率，4个死亡病例中有1个就是死于恶性肿瘤[1,2]。肿瘤细胞生长失控，过度增殖，从细胞凋亡的角度解析，可以认为是肿瘤的凋亡机制受到抑制不能正常进行细胞死亡清除的结果。而JNK和p38MAPK通路是参与启动细胞凋亡重要通路，它们被细胞外刺激激活后发挥生物学效应，调节不同的细胞功能，主要介导分化、增殖、凋亡等生理功能。因此，在肿瘤的发生、发展及治疗归转中弄清其作用机制显然很有必要。随着人们对JNK和p38MAPK信号通路研究的进一步深入，发现JNK和p38MAPK的异常表达与恶性肿瘤的形成、发展有着密切的联系[3]。探讨JNK和p38MAPK信号通路在肿瘤形成和发展中的作用将有助于对肿瘤的早期诊断及其治疗提供强有力的理论基础。本文将对JNK和p38MAPK信号通路与恶性肿瘤的关系作一个简要概述。

1 JNK与p38MAPK信号通路的基本概述

促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases,MAP激酶,MAPK)在诱导细胞凋亡的过程中起着重要的作用。MAPK是存在于细胞中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份。并且掌控着大量的细胞基本的活动。细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK),c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase,JNK),P38和ERK5都是MAPK家族的成员。这些激酶虽然有着相似的结构，却有着迥异的功能。JNK和p38 MAPK被细胞因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、 白 介 素 1(interleukin1,IL-1)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、G蛋白偶联受体、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活，从而在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用[4]。而ERK则被各种细胞生长、分化刺激快速激活，所以它在有丝分裂原信号转导系统起中心作用，调控细胞生长和分化[5]。JNK和p38 MAPK信号通路都是在应激反应中发挥作用,JNK和p38MAPK信号通路诱发细胞凋亡作用首次在神经元细胞中发现。细胞凋亡对神经元细胞发育具有显著作用,凋亡障碍会使神经元变性退化过程发生紊乱,从小鼠PC-12嗜铬细胞瘤中去除神经生长因子后,引起了持续性的JNK和p38MAPK酶的激活及ERK的抑制,从而导致细胞凋亡[6]。

1.1 JNK的基本概述 JNK信号转导通路是1991年发现的一类MAPK通路。MAPK信号通路是多级蛋白激酶的级联反应，3个关键激酶分别为:MAPK,MAPK激酶 (mitogen-activated protein kinase,MKK)和MAPK激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MKKK)[7]。JNK则是3个激酶模块中的一部分。JNK信号转导通路在主宰细胞命运中起到了一个重要的作用，并且与多数疾病紧密相连，这些疾病包括肿瘤疾病、神经方面疾病、免疫/炎症状态疾病。JNK是一类丝氨酸／苏氨酸激酶，由于JNK信号转导途径在细胞应激反应中起重要作用，主要被细胞因子和来自周围的应激反应所激活，参与细胞增殖、细胞分化、细胞衰亡和应激反应等一系列的细胞调控，因而JNK也被称为应激活化蛋白激酶。JNK上游至少有两类激酶,MAPKKKs和MAPKKs。它们通过级联式的反应依次磷酸化并激活JNK。已经有研究证实，激活JNK的MAPKKs主要有两种,包括MKK4和MKK7。激活 JNK 的MAPKKKs有11种， 如 ASK1、MEKKs、MLKs等[8]。MKK4、MKK7通过双磷酸化JNK的Thr、Tyr位点激活 JNK。TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点,MKK4和MKK7通过磷酸化TXY序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活 JNK1。MKK4、MKK7 是JNK的特异性激酶。MKK7蛋白激酶主要由细胞因子激活、MKK4主要由环境应激所激活。已有实验证实，只有MKK7可以特异性的激活JNK，而MKK4激活JNK的同时也可以激活p38MAPK。

JNK位于胞浆，蛋白激酶有3个基因编码，它们分别是：JNK1、JNK2和JNK3。JNK1和JNK2基因在全身广泛表达，而JNK3则是呈限制性表达。这3种基因都能编码产生46kD和55kD的蛋白产物,因为不同分布的三种基因，执行的细胞功能也各有差异，改变了JNK与底物停泊位点相互作用的能力从而影响了底物特异性。JNK1和JNK2主要在生物学和病理过程中发挥作用，尤其是免疫系统。而JNK3却主要表现在神经系统，尤其是神经细胞死亡[9]。Guma M[10]等人研究发现，缺失JNKl／JNK2的小鼠会导致胚胎死亡，表现出严重的脑内凋亡调节障碍，即在早期胚胎发育过程中，后脑凋亡减少，伴随着脑部呈现畸形，但前脑的形态发生明显增强的细胞凋亡反应，而其余缺失JNK1、JNK2、JNK3、JNK1／JNK3 或 JNK2／JNK3 的小鼠则正常存活。说明JNK1和JNK2调节脑发育早期区域特异的凋亡。

目前认为，JNK促进细胞凋亡的机制主要有2点：(1)上调促凋亡蛋白的表达。JNK通过使转录因子复合物 AP-1活性增强进一步促进 p53、Bax、Fasl、TNF等促凋亡蛋白的表达；(2)作用于线粒体。如Bax、Bak等促使细胞色素C释放进入胞浆，细胞色素C和caspase-9结合，最终作用于caspase-3，激活的caspase-3与凋亡底物结合引起细胞凋亡。

1.2 p38MAPK的基本概述 p38MAPK是丝氨酸/苏氨酸激酶高度相关的蛋白激酶超家族，是细胞内重要的信号转导系统之一，存在于大多数细胞内，是真核细胞将细胞外信号转至细胞内引起细胞反应的一类重要信号系统，是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的[11]。之后也发现存在于哺乳动物内，也是MAPK通路之一。P38与JNK一样，都属于应激活化蛋白激酶。Han J[12]等用高渗和内毒素刺激小鼠肝脏细胞,首次从小鼠肝脏cDNA文库中筛选出编码p38MAPK的基因,证明了P38是由360个氨基酸构成的、分子质量约为38kD的蛋白质。随后Han等人又发现了P38的3种新亚型，分别为P38β、P38γ与P38δ。它们与之前发现的P38α有同源性。因为P38α和P38β都有两种剪接方式,所以P38拥有6种亚型。这6种P38亚型分布在不同的组织内，P38α与P38β分布广泛,几乎可以在所有的组织细胞中得到表达;P38β2主要在脑;P38γ主要在骨骼肌;P38δ的表达主要在腺体组织中。研究发现，P38的6种亚型受到LPS刺激后，移位的表现也不尽相同，这可能与它们在组织和细胞中分布的特异性及其作用途径相关。

研究证实,一些能激活JNK通路的因素同样能激活p38MAPK通路。此外，p38MAPK通路还可以被脂多糖以及G+细菌细胞壁成分所激活。p38MAPK信号通路也由三级激酶链组成，亦是磷酸 化 级 联 反 应 ：MEKKs/TAK—MKK6/MKK3—p38MAPK。其上游激酶有MKK3、MKK4和MKK6,与MKK4不同，其中MKK3和MKK6能直接特异性磷酸化酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸残基激酶P38[13,14]。体外转染实验表明，MEKK2和MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和P38。MEKK3可以激活MKK3特异性激活P38。相同的刺激去刺激不同的P38异构体可以产生不同的反应。且不同的异构体对底物的选择也有着不同的选择性，P38β2对ATF2的磷酸化作用强于P38，P38γ可以磷酸化ATF2，但却不能激活MAPKAP-K2和MAPKAPK3[15]。不同的异构体与不同的上游激酶偶联，MKK6 可以激活 P38α、P38β2、P38γ，而 MKK3 仅能激活P38α和P38β2，p38MAPK信号通路控制多种转录因子的基因表达活性,如激活作用转录因子、生长停滞及DNA损伤基因、核因子2κB、热休克转录因子等[16],其中有些转录因子是P38直接底物,而有些是P38间接底物，p38MAPK信号转导通路作用于很多细胞活动，包括细胞生长细胞分化、以及细胞凋亡等。

目前认为，p38MAPK促进细胞凋亡的机制通过增强c-myc表达、磷酸化P53、参与Fas/Fasl介导的凋亡、激活c-jun和c-fos、诱导Bax转位以及增强TNF-α表达等多种途径，最终诱导细胞凋亡[17]。

2 肿瘤细胞凋亡与JNK、p38MAPK通路

一些常见的治疗肿瘤的药物如长春花碱(vinblastine)、阿霉素(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)以及卡莫司汀(Carmustine)，它们都能够激活JNK以及p38MAPK通路，同时被证实可以在不同的细胞系中促发细胞凋亡[18,20]。通过对几种常见肿瘤细胞的研究发现，JNK和p38MAPK通路的激活参与了不同刺激所致肿瘤细胞凋亡的启动。

2.1 胃癌细胞凋亡与JNK、p38MAPK通路 研究发现，JNK和p38MAPK通路在胃癌凋亡中起到了重要的作用。Lin HH等[21]研究发现,用锦葵科木槿属的玫瑰茄提取物(H.sabdariffa L.extracts,HSE)作用于胃肿瘤细胞AGS细胞系，并且在HSE作用前处理JNK抑制剂Ⅰ和Ⅱ以及p38MAPK的抑制剂(SB203580)。观察得到对处理了JNK抑制剂或者SB203580的AGS细胞,HSE对其的作用被抑制住，在处理了HSE而未处理抑制剂的细胞中可以观察到c-Jun的磷酸化一直在增加，而且持续激活导致Fasl的激活。说明可能是通过抑制c-Jun的磷酸化而引发的肿瘤细胞凋亡。Ha YM等[22]研究表明抗坏血酸(ascorbic acid，AA)可以引发胃癌细胞系AGS细胞凋亡，并且Bax蛋白和激活的caspase-3的表达水平增加，但是Bcl-2的表达水平下降。在处理了AA的AGS细胞中添加了p38MAPK抑制剂后发现，转铁蛋白受体(transferrin receptor,TfR)的调节性被抑制，细胞增殖能力增强了。转染了TfR-siRNA的细胞用AA处理后凋亡水平降低。可见p38MAPK通路启动凋亡可能与其调节TfR水平有关。Tseng HJ等[23]发现，潜伏于胃癌细胞系AGS细胞中的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)鞘磷脂酶(sphigomyelinase，SMase)抑制细胞的增殖，并且伴随着细胞凋亡。但是在加入JNK抑制剂(SP600125)后，SMase的细胞毒性完全被抑制。这有可能是通过外生幽门螺杆菌鞘磷脂酶(exogenous H.pylori SMase)激活AGS细胞中的JNK转导途径。说明，H.pylori SMase诱发JNK激酶的激活可能可以调节转染了H.pylori的AGS细胞凋亡。另外，Xia HH等[24]使用JNK特异抑制剂 (SP-600125)分别作用于三种胃癌细胞系 AGS,BCG-823和MKN-45时发现，处理了SP-600125的不同的细胞系72h后不仅细胞增殖率有10%～50%被抑制，并且细胞凋亡率有增加1.5～4.5倍，且激活了Caspase-3和caspase-8的表达。可见在胃癌细胞系中SP-600125抑制细胞增殖,引发细胞凋亡和细胞周期停滞。

2.2 肺癌细胞凋亡与JNK、p38MAPK通路 Su JC等[25]研究发现,新型的吲哚并喹啉衍生物—IQDMA诱发肺腺癌细胞A549细胞凋亡，并伴随着Bax蛋白的表达水平增加，Bcl-2和Mcl-1的蛋白表达水平下降。然而处理了JNK抑制剂 (SP600125)和p38 MAPK抑制剂(SB203580)的A549细胞则抑制了IQDMA诱发的细胞凋亡，并且抑制了IQDMA诱导的Bax蛋白的表达水平增加以及Bcl-2蛋白表达水平下降。这些发现说明JNK/p38MAPK通路在IQDMA诱发A549细胞凋亡中有可能对Bax/Bcl-2,起到的作用。Suri SS等[26]研究发现，玫瑰花结纳米管 (RNTs)的功能性脂类lysine RNTs(KRNT)共聚功能性脂类Arg-Gly-Asp-Ser-Lys RNTs(RGDSK-RNT)可以导致肺腺癌细胞系Calu-3细胞凋亡。在预先处理了RGDSK/K-RNT的肺腺癌细胞系Calu-3细胞中加入p38MAPK抑制剂(SB239063)后，抑制了TNF-α的分泌，而未加入p38MAPK 抑制剂(SB239063)，RGDSK/K-RNT在诱导肺腺癌细胞系Calu-3细胞凋亡的过程中，依赖p38MAPK的TNF-α分泌增加，caspase-3活动增强，说明RGDSK/K-RNTs诱导Calu-3细胞中的p38MAPK磷酸化，并且调节TNF-α的分泌以及caspase-3的激活最终使其凋亡。可见，在这一实验中p38MAPK通路的激活，抑制了一些抗肿瘤细胞因子的分泌，导致肿瘤细胞凋亡受阻。Jin HO等[27]研究发现，以苏灵大和砒霜(ATO)作为药物增效剂，比单纯的使用药物诱导非小细胞肺癌 (NSCLC)细胞系H1299细胞凋亡的凋亡率明显增高。

2.3 乳腺癌细胞凋亡与 JNK、p38MAPK通路Brosseau CM等[28]用1,25二羟维生素D3(1,25-D3)分别作用于乳腺癌细胞系MCF-12A和MCF-7细胞，发现1,25-D3作用MCF-12A和MCF-7细胞后，JNK和p38MAPK明显被激活，且1,25-D3促使该肿瘤细胞凋亡。如果用JNK和p38MAPK抑制剂处理后，1,25-D3的作用被完全抑制住。说明1,25-D3诱导乳腺癌细胞凋亡是通过激活JNK及p38MAPK通路而实现的。Uehara N等[29]研究发现，伏立诺他(Vorinostat)是一个组蛋白脱乙酰酶抑制剂，可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，促使肿瘤细胞凋亡。Vorinostat可以诱导组蛋白H3高度乙酰化，而这和诱导凋亡的作用紧密相关。用Vorinostat处理过的乳腺癌细胞系MDA-MB-231在p38 MAPK通路被抑制后发现，细胞凋亡亦被显著抑制，并且伴随着caspase-3失活。提示Vorinostat可能是通过激活JNK及p38MAPK通路诱导乳腺癌细胞凋亡。辛伐他汀(simvastatin)是一种广泛治疗胆固醇过高的抑制素，有趣的是Koyuturk M等[30]研究发现用辛伐他汀作用于乳腺癌细胞系MDA-MB 231和MCF-7细胞可以诱导这些细胞发生凋亡。在预处理了辛伐他汀的MDA-MB 231和MCF-7细胞中添加JNK抑制剂辛伐他汀明显降低了对这些肿瘤细胞的凋亡作用。并且发现，辛伐他汀诱导乳腺癌细胞凋亡是依赖雌激素受体(ER)和P53的表达来激活JNK信号通路。可是Davidson B等[31]研究却表明增强JNK和p38MAPK的激活作用在乳腺癌积液中可能是一个应激机制，可以提供乳腺癌细胞生存优势而不是让乳腺癌细胞走向凋亡。这样的结果提示JNK、p38MAPK的激活有可能受到某些激素的影响。

3 Th17细胞与JNK、p38MAPK通路

Th17细胞的首次发现是Langrish CL等[32]在患有自身免疫性脑脊髓膜炎的小鼠模型中研究发现了一种与IL-23相关且分泌IL-17(IL-17A)的新Th细胞亚群,后被命名为Th17细胞,Th17细胞主要特异性分泌IL-17来介导体内炎症反应、自身免疫疾病,并在肿瘤的免疫反应中发挥着重要作用[33]。Th17细胞在肿瘤免疫中的作用近些年都倍受瞩目。

国内一些实验明显表面，IL-17细胞与JNK和p38 MAPK信号通路有着千丝万缕的联系。孙创斌等[34]分别用 IL-17、苦参碱(matrine,Mat)、IL-17 和Mat刺激人角质形成细胞 (HaCaT细胞)发现，IL-17可使HaCaT细胞上p38MAPK的磷酸化明显上升。处理了Mat的HaCaT细胞，p38MAPK的磷酸化则明显降低。而Mat与IL-17合用后,可明显抑制p38MAPK磷酸化。提示Mat可通过抑制IL-17R的表达,阻止p38MAPK的磷酸化。董光富等[35]抽取狼疮肾炎 (lupus nephritis,LN)病人外周血单个核细胞 (PBMC)用IL-17刺激后发现，LN患者PBMC的JNK活性水平明显高于正常对照组，且LN病人PBMC IL-6 mRNA过度表达。 IL-17在刺激LN病人PBMC IL-6 mRNA过度表达的同时亦诱导了JNK活性明显升高。提示JNK途径是IL-17介导LN病人PBMC IL-6过度表达、分泌的信号转导途径之一,然而IL-17的刺激培养未能使正常对照PBMC JNK活性出现明显升高，提示单纯IL-17刺激并不足以激活JNK,可能需要共刺激信号存在。P38α是P38家族成员在T细胞内最为广泛表达的形式。Huang G等[36]发现 P38α需要浸润树突状细胞(DC)来维持Th17细胞应答。激活老鼠和人DC中的P38α后发现P38α为DC在Th17的分化和炎症反应中整合有益信号的主要通路。

辅助性T细胞在免疫系统中承担着举足轻重的作用，它们会根据入侵病原体种类的不同，分化成Th1、Th2和Th17三种类型中的一种，进而诱导针对入侵病原体最适合的免疫应答。以上文献证实IL-17参与JNK和p38MAPK信号通路的启动，说明Th17细胞通过特异性分泌IL-17来参与并介导 JNK、p38MAPK的一系列活动,并且 JNK、p38MAPK信号通路可能还影响Th17细胞的分化和增殖。

4 展望

在近些年，促使肿瘤细胞凋亡的因素和药物研究都取得了可喜的进展，JNK和p38MAPK通路的研究也取得了长足的进步。虽然我们对于JNK、p38MAPK通路的机制尚未了解透彻，但大量的实验和文献证实JNK和p38MAPK通路与肿瘤细胞凋亡密切相关。JNK、p38MAPK是MAPK通路中两条至关重要的信号转导通路，JNK、p38MAPK通路的激活参与和启动了不同刺激所诱导的肿瘤细胞凋亡，其中JNK在细胞应激反应中起重要作用，主要被细胞因子和来自周围的应激反应所激活，JNK被激活后参与细胞增殖、细胞分化、细胞衰亡和应激反应等一系列的细胞调控，因此在细胞凋亡过程中，其除了上调促凋亡蛋白的表达及激活caspase-3与凋亡底物结合，可能对细胞周期影响较大；而p38MAPK存在于大多数细胞内，是真核细胞将细胞外信号转至细胞内引起细胞反应的一类重要信号系统,其除了增强c-myc表达、激活cjun和c-fos、参与其他信号转导，可能影响细胞代谢较大。因此，这两条通路对于细胞命运的主宰起着至关重要的作用。另外，也有文献证实JNK和p38MAPK通路的激活反而更有利于肿瘤细胞的增殖，这可能与接收刺激的靶细胞生物学特性有关。可见JNK、p38MAPK还受到诸多因素的制约及调控，因此值得深入探究。

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R730.23

A

1674-1129(2012)05-0447-06

10.3969/j.issn.1674-1129.2012.05.010

国家自然科学基金资助项目(编号:30960151)

黄川(1989-)，女，南昌大学,硕士研究生

袁铿(1956-)，女，南昌大学,研究员,硕士生导师