药物辅料致临床异常现象的案例分析与讨论

陈 健，罗利雄*，邓永忠

药用辅料是指除活性药物以外，所有在生产过程中使用或最终制剂产品中含有的物质［1］。自出现巴拿马毒糖浆和“齐二药”等二甘醇污染事件以来［2］，药用辅料的安全性管理及临床使用日益受到卫生部门的高度重视。

1 常用药物辅料致临床不良反应

药用辅料与药品互相依存，直接影响药物的生物利用度、毒副作用、不良反应的严重程度以及临床药效的发挥。如:β-环糊精有肾毒性和溶血作用［3］;亚硫酸氢钠微量能延长活化凝血酶原时间，阻碍尿激酶纤溶蛋白活性;阿斯巴甜用于含片和咀嚼片可引起头痛及神经精神症状，如恐慌爆发、情绪改变及癫疒间发作等［4］。

药物辅料导致的各种临床不良反应要求医务工作者在临床使用药物时要考虑其中的辅料，以更好地维护患者的用药安全。笔者结合实际工作中遇到的临床典型案例，如辅料导致药物在配制过程中出现的异常现象、使用过程中出现的配伍禁忌和体内出现的不良反应等分析如下。

1.1 药物辅料导致药物配制异常 用取过ATP注射液的注射器取葡萄糖酸钙注射液时，注射器内即可发生明显的白色沉淀反应［5］，而这两种注射液在配伍表中为可以配伍。药师分析:ATP注射液中的pH值采用辅料磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的缓冲离子对调整，其中，磷酸氢根离子与葡萄糖酸钙注射液中的钙离子结合成磷酸氢钙，因浓度过高在注射器中析出混浊。建议护士配制时一药一针，分别加入使用。

辅料中含有磷酸氢二钠与磷酸二氢钠缓冲液的药品有复方二氯醋酸二异丙胺注射液、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液、注射用乌司他丁等。在配制此类药物的过程中，应尽量避开葡萄糖酸钙、硫酸镁、门冬氨酸钾镁、复方氯化钠注射液、复方乳酸钠注射液等含Ca2+、Mg2+的药物。虽然这些药物在输液管道或输液瓶中由于稀释而浓度较低，外观变化不大，一般不会析出沉淀，且肉眼不能有效地观察出不溶性微粒和不可见的物理变化等［6］。临床确实需要使用时，建议应单用输液器或分别稀释后加入使用并注意其安全性。

1.2 药物辅料导致主药体外配伍禁忌 静脉药物配置中心的药师审方时发现，某患者长期医嘱:①复方乳酸钠注射液500 mL+维生素C注射液2.0 g;②复方乳酸钠注射液500 mL+头孢曲松钠粉针2.0 g。药师分析:①复方乳酸钠注射液500 mL一般单用，避免渗透压及离子平衡改变;复方乳酸钠注射液中的金属离子与维生素C中的辅料依地酸二钠结合成不溶性的络合物。②头孢曲松中的辅料碳酸钠与复方乳酸钠注射液中的金属离子生成沉淀，形成肉眼可见的微粒，临床常有因配伍禁忌用药导致的不良反应事件报道［7］。之后，药师电话通知医生修改。因考虑临床补液的需求量，单用复方乳酸钠注射液500 mL后，另用输液器输入其他药物，头孢曲松加入100 mL生理盐水中输注。

ATP+MgCl2注射液及注射用头孢他定粉针的辅料中含有无水碳酸钠和碳酸氢钠，维生素B6注射液、异烟肼、5-Fu、注射用奥美拉唑钠、卡铂中含有依地酸二钠等辅料。尽管含量很少，使用时仍要注意理化性质及体内代谢方面的配伍禁忌，并做进一步研究，对于辅料间理化性质不清楚的药品不要轻易配伍。

1.3 药物辅料导致药物体内的不良反应 如:1例42岁女性患者，因急性胆囊炎入院，医生处方: 0.9%氯化钠250 mL，头孢孟多酯钠2.0 g，氢化可的松100 mg，2次/d静滴。用药过程中，患者出现面部潮红、头痛、头晕、视觉模糊、血压下降等不良反应。停用氢化可的松后无不良反应。医生与临床药师分析:头孢孟多分子中含N-甲硫四氮唑基因，能抑制乙醛脱氢酶活性，当其与含乙醇辅料的氢化可的松同用时，可导致乙醛蓄积，引起戒酒硫样反应，或称双硫仑样反应［8］。有报道［9］，用头孢哌酮舒巴坦钠+细辛脑粉针剂(药用辅料:甘露醇、吐温-80、聚乙二醇PEG-40)治疗肺炎患者，因中途更换不同厂家的细辛脑粉针剂(药用辅料:乙醇、聚乙二醇-40)，诱发双硫仑样反应。辅料含有乙醇的药物:注射用脂溶性维生素(Ⅰ)和(Ⅱ)、氟康唑注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液等，与头孢类药物或甲硝唑、替硝唑等联合用药时，要注意药源性双硫仑样反应。

常用的药物辅料，如吐温-80、苯甲醇、丙二醇等也有导致临床不良反应的报道，应引起重视。如:参附注射液、参麦注射液、醒脑静注射液等，因其有效成分难溶于水而采用吐温-80增溶，消除注射剂中的乳光，使药液澄明，但其安全性与增溶情况相差较大［10］。吐温-80局部和肌注时易出现过敏反应(含吐温-80的维生素E静脉注射剂致新生儿死亡［11］)。

苯甲醇常用作注射剂的防腐剂和止痛剂，其临床不良反应有溶血、低血压、局部刺激和臀肌挛缩等，含此辅料的药物不能肌注。如:禁止苯甲醇作为青霉素溶剂进行肌肉注射可有效防止臀肌挛缩的发生［12］。丙二醇药用辅料常用做痰热清注射液、奥硝唑注射液、氟康唑注射液等助溶剂和增溶剂。要注意渗透压升高、乳酸酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎、心脏毒性反应、接触性皮炎等不良反应［13］。

2 讨论

随着药物品种的增多，辅料研究不断深入。优良辅料的研制开发不亚于新药研究，优良的制剂更是离不开优良的辅料。一方面，临床上注射剂药用辅料是提高药物安全性、稳定性与有效性的不可或缺的角色，可起到增溶、助溶、助悬、乳化、防止主药氧化、抑菌、pH调节、止痛、填充和渗透压调节等作用［14］。另一方面，我国《药品管理法》规定，生产药品所需辅料必须符合药用要求，但在其安全性方面没有具体规定，没有提供附加的安全性资料，对于广泛吸收和生物转化的辅料，欠缺药动学数据和药物与辅料相互作用的资料，辅料直接影响临床用药安全［15］。其与主药的配伍禁忌、一定浓度范围内对机体有无毒性、是否影响主药的疗效都属于医生和药师思考的范畴。

因此，临床使用药品时，要认真阅读说明书，详细了解辅料及其特点，注意临床观察，避免因不良反应给患者带来危险，与其他药物联用时，要分析药物间能否合理配伍、体内能否安全使用及是否存在禁忌事项，确保患者安全用药，达到最佳的治疗效果。

［1］ 刘晶，朱立勤.我院注射剂应用辅料分析［J］.实用药物与临床，2010，13(6):430-432.

［2］ 张念先.从二甘醇污染事件分析我国药用辅料的供应链管理［J］.医药导报，2008，27(9):1138-1140.

［3］ Kiss T，Fenyvesi F，Bácskay I，et al.Evaluation of the cytotoxieity of beta-eyclodextrin derivatives:evidence forthe role of cholesterol extraction［J］.Eur J Pharm Sci，2010，40(4):376-380.

［4］ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs.“Inactive”ingredients in pharmaceutical products:update(subject review)［J］.Pediatdcs，1997，99(2):268-278.

［5］ 高丽云，闵简书，岳建国.输液配伍中值得注意的问题［J］.中国药学杂志，2002，37(2):149-150.

［6］ 朱莉，江波，黄铮.静脉输入中药注射剂发生不溶性微粒的原因分析及对策［J］.中华现代护理杂志，2011，17(11): 1361-1363.

［7］ 许建文，付群.头孢曲松钠与含钙注射液不恰当配伍致药物反应3例［J］.儿科药学杂志，2004，10(1):63.

［8］ 孔生海.157例药源性双硫仑样反应分析［J］.医药导报，2011，30(12):1668-1669.

［9］ 李壮飞，钟涛，吕广波，等.临床药源性不良事件三例细节分析［J］.中国全科医学，2010，13(9):1031-1032.

［10］ 张海燕，齐云，廖永红，等.注射剂常用增溶性药用辅料的安全与增溶研究［J］.中国实验方剂学，2011，17(11):1-4.

［11］ 张海燕，邬伟魁，韦迎春，等.常用注射剂增溶性辅料的安全现状［J］.陕西中医，2011，32(4):503-505.

［12］ 唐学阳，刘利君，辛文琼，等.取消苯甲醇肌注对预防臀肌挛缩症的初步评价［J］.现代预防医学，2009，36(19):3789-3791.

［13］ 吕秋军，曹萍.药用辅料的不良反应及其安全性管理［J］.药物不良反应杂志，2010，12(6):410-414.

［14］ 张海燕，邬伟魁，宋民宪，等.《中国药典》2010年版药用辅料标准探讨［J］.中国实验方剂学，2011，17(11):289-291.

［15］ 王庆利，彭健.新药用辅料非临床安全性研究考虑要点［J］.中国新药杂志，2006，15(2):81-83.