子宫内膜浆液性乳头状癌的诊断及治疗研究进展

李 蕾综述 李 群审校

子宫内膜浆液性乳头状癌(uterine papillary serous carcinoma，UPSC)是Ⅱ型子宫内膜癌中恶性度较高的1种亚型，其细胞分化差，易发生深肌层浸润、脉管侵犯和远处转移，发病率虽占子宫内膜癌的1%～10%，但在子宫内膜癌治疗失败病例中UPSC占了近一半，其死亡人数占子宫内膜癌患者死亡人数的39%[1，2]，整体存活率(overall survival,OS)仅为18%～27%。60%～70%患者在诊断为UPSC时已存在子宫外转移，即使是在疾病的早期，病变局限于子宫内，复发率也在31%～80%间，复发的危险因素目前仍不明确。

1 UPSC发病机制

目前UPSC的发病机制尚不清楚，有不少学者认为UPSC与普通子宫内膜样癌不同，大多数患者的ER、PR为阴性，是非雌激素依赖性内膜癌，其发病与不孕、肥胖、糖尿病及外源性雌激素无明显相关性。但此观点引起争议，Kato报道30例UPSC病例中，30%合并高血压，13%伴有糖尿病，20%有吸烟史，20%是肥胖患者。此外，UPSC患者中有个人或家族乳腺癌史的分别为12.4%～25%和16%～44%。Biron[3]和Lavie[4]等发现UPSC患者，32%有个人乳腺癌史，23%有家族乳腺癌史，所以乳腺癌可能是UPSC的高危因素。由于UPSC患者合并乳腺癌的几率增加,并且可以检测到BRCA1和BRCA2基因的突变,因而有学者提出UPSC可能为遗传性乳腺-卵巢肿瘤综合征的1种表现形式。Lavie在2000年和2004年[5]分别报道了UPSC患者BRCA1和BRCA2基因14.8%～16.7%的突变率,并且合并个人或家族乳腺癌史的几率增加(25%;44%),提示UPSC的发病可能与BRCA1和BRCA2基因突变有一定的关系,UPSC可能为遗传性乳腺-卵巢肿瘤综合征的1种表现形式。

2 UPSC诊断标志物

UPSC临床表现与子宫内膜样腺癌(endometrial adenocarcinoma,EEC)类似，宫颈涂片、内膜诊刮确诊率低，B超亦无特异性，目前仍无较好的早期诊断方法。因此，寻找相关诊断标志物以提高UPSC术前诊断率成为近几年的研究焦点，尤其是对CA125、p53、HER2、Claudins、PIK3CA、IL-6、YKL40和HE4等的研究。

2.1 CA125

UPSC具有与卵巢浆液性乳头状癌(ovarian papillary serous carcinoma,OPSC) 相似的临床特点，临床上常以CA125作为UPSC诊断、疾病进展及复发的标记物。有研究显示绝经后妇女CA125平均值比经前妇女明显降低，在10～12.8 U/ml间波动。Deborah研究分析后建议在子宫内膜癌中使用CA125以20 U/ml作为界限值。国外报道，UPSC中CA125水平为250 ～ 350 IU/ml,且阳性率几乎达100%，术前CA125水平结合组织分化Ⅲ级可提高诊断的特异性、敏感性。Olawaiye等[6]报道，UPSC患者术前血浆中CA125水平与疾病进展及预后等密切相关，Ⅳ期患者术前血浆CA125水平明显高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者，且CA125水平>35 U/ml者无病生存率(disease-free survival，DFS)及OS明显低于CA125水平< 35 U/ml，且其与癌症相关的死亡风险是正常水平的3.7倍。

2.2 p53

有研究发现，在UPSC中p53突变导致p53蛋白功能的缺失是其主要特征性改变。UPSC中90%以上者存在p53突变的可能，约78%的患者存在p53突变并且存在癌前病变,且大多数UPSC均可见到p53强免疫反应性，而EEC呈弱表达。 Iida等[7]最近建立了2株UPSC肿瘤细胞株:HEC-155和HEC-180,并已能稳定繁殖十余年。 免疫组化显示2株细胞株均有p53,Ki-67和p27的高表达,且DNA测序在HEC-155的8外显子、 HEC-180的6外显子上分别发现p53点突变。目前大多数研究者建议:绝经后妇女子宫内膜活检如出现可疑，应作p53免疫组化染色,p53蛋白和Ki-67弥漫阳性支持浆液性肿瘤的诊断。

2.3 HER-2

HER-2/neu基因位于染色体17q21，又被称为c-erbB2基因，是表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族成员，编码相对分子质量为185000的跨膜癌基因蛋白。乳腺癌组织中Her-2/neu蛋白阳性表达率为25%～30%，认为其在肿瘤细胞分化、生长和转移中发挥作用[8]。最近的研究报道，UPSC组织中也存在Her2/neu基因的表达[9]。免疫组织化学显示18%～61%UPSC中HER-2表达增加，而荧光原位杂交显示2.9%～71%UPSC中存在HER-2基因的扩增[10，11]。任玉华等用免疫组化法检测显示，UPSC患者Her2/neu蛋白阳性表达率为36.1%(13/36)，Ⅰ型子宫内膜样腺癌患者为6.6%(9/136)，两者比较，差异有统计学意义。HER-2过表达及Her-2/neu基因表达异常及其产物有望成为早期诊断UPSC原发癌灶新的希望之一，并为治疗UPSC带来新的希望。

2.4 Claudins

产气夹膜梭菌肠毒素(Clostridium perfringens enterotoxin,CPE)是一小分子肽，CPE与其受体紧密连接蛋白-3(Claudin-3)和紧密连接蛋白-4(claudin-4)结合后，可通过改变细胞膜的通透性而使细胞溶解。有学者通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)及免疫组化分析(IHC)发现Claudin-3、Claudin-4在UPSC患者中表达明显增加。Konecny等发现Claudin-3、Claudin-4蛋白与UPSC疾病的进展及核分裂程度相关[12]。McClane等研究发现小剂量的CPE通过线粒体膜去极化、细胞色素c的释放、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化而诱导细胞凋亡途径[13]。Santin等发现CPE能抑制体内外异种移殖鼠UPSC的肿瘤细胞[14]。另外，1个新的在UPSC患者中与Claudin-3表位紧密连接的单链抗体片断被发现，这种单克隆抗体也许可以作为表达Claudin-3的抗肿瘤药物[15]。因此，Claudin-3和Claudin-4可以作为肿瘤生物标记物协助诊断，并用于将来的靶向治疗。

2.5 PIK3CA

癌基因磷脂酰激酶3CA(PIK3CA)是目前磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)家族成员中发现的唯一一个可以发生体细胞突变而致癌的基因，有研究报道PI3K原癌基因的激活促使细胞生长，存活、流动而使肿瘤发生[16]。PIK3CA编码PI3K的P110-α催化亚基，PI3K又反过来激活蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(AKT - mTOR)的致癌通路。Monica等[17]通过IHC发现有15%(5/34)UPSC中PIK3CA发生突变。对其它实体瘤研究发现表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂是通过PI3K-AKT通路的下调来发挥抑制作用的，雷帕霉素及其衍生物通过阻断mTOR而抑制体内外细胞的转化[18，19]。因此，雷帕霉素及其衍生物也许能用于治疗PIK3CA突变的肿瘤患者。

2.6 人组织激肽释放酶-10(humanKallilrein-10,hK-10)

Santin等[20]用寡核苷酸芯片技术研究UPSC和正常子宫内膜细胞中差异表达基因,建立UPSC全新的分子表达谱,筛选出包括hK-10在内的多个上调基因。另外还测定了体内、外hK-10,结果表明,UPSC组血清hK-10水平明显高于非癌各组(P=0.002)。体外UPSC细胞组hK-10与卵巢乳头状浆液癌(ovarypapillaryserouscarcinoma,OPSC)组水平相当,而子宫内膜腺癌细胞中未见hK-10分泌。故预测hK-10可能是UPSC新的分子诊断标志物之一,可用于监测UPSC复发和治疗效果,对改善UPSC预后有重要意义。

2.7 白介素-6(Interleukin-6，IL-6)

Bellone等检测10例UPSC组织标本和14例EEC标本中IL-6基因表达，发现UPSC组体内IL-6水平远远高于EEC组，是其6.1倍(P<0.03)，提示IL-6可能是UPSC新的诊断分子标记物之一[21]，更多的证据需进一步考究。

2.8 HE4和YKL40

HE4(人附睾蛋白4)是1种新的血浆标记分子，具可溶性，是间皮瘤相关性肽类，卵巢癌早期的1种诊断工具。YKL-40(人类软骨糖蛋白)是1种分泌型糖蛋白，在子宫内膜癌组织高表达，在宫颈腺癌中也表达较高。目前有报道HE4和YKL-40可能也参与UPSC的发生过程。

UPSC患者临床表现无显著特异性，目前仍无较好的早期诊断方法，所以对UPSC的早期诊断仍有待进一步的研究。

3 治疗

由于UPSC恶性度高，预后差，全面合理的治疗对UPSC患者具有重要的作用。在治疗上，UPSC多采用手术为主的综合治疗。

3.1 手术

UPSC多采用手术为主的综合治疗，目前手术方案已基本得到公认，即类似于卵巢浆液性乳头癌的肿瘤细胞减灭术,包括全子宫、双附件切除、 大网膜切除、腹膜活检、 盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除、FIGO分期为Ⅰ、Ⅱ期患者行腹腔冲洗液细胞学检查、FIGO分期为Ⅲ、Ⅳ期患者行最大程度的减瘤术。目前许多研究证实一部分晚期患者可行最大程度减瘤术(术后残留病灶最大直径≤1 cm)，并且其术后生存时间明显延长，残留病灶大小与生存时间成反比[22]。Thomas[23]报道70例Ⅲ、Ⅳ期UPSC患者，60%患者进行了最大程度减瘤术后，中位复发时间及中位生存时间分别为9个月、6个月；20个月、12个月，Ⅲ、Ⅳ期患者间存在显著差异性。

3.2 放、化疗

UPSC的侵袭性不同于子宫内膜样腺癌，即使是早期术后患者，也有远处转移及复发倾向。约40%Ⅰ期患者发生盆腔及远处转移，并在诊断后3年内死亡，Ⅰ～Ⅱ期患者术后复发率为35%～80%。UPSC患者单纯放疗后存在腹腔内复发倾向，而单纯化疗后存在盆腔、阴道复发倾向，因此术后放、化疗相结合的综合治疗方法在理论上对患者是有益的。Kelly等[24]对74例Ⅰ期术后接受放化疗患者进行了回顾性分析，以铂类为基础的化疗可改善患者的无病生存率(DFS)及整体存活率(OS)。虽然43例患者同时接受阴道局部照射并且都无阴道复发，但放疗对Ⅰ期患者生存并无影响。Fields等[25]进行了一项前瞻性试验，30例最大程度减瘤术后Ⅰ～Ⅱ期UPSC患者，接受盆腔放射治疗与6个周期的紫杉醇(175 mg/m2)/铂类(顺铂75 mg/m2或卡铂AUC 6.0-7.5)“夹心”的治疗方法。97%的患者(29/30)完成预期的治疗方案，其中60%的患者是Ⅰ～Ⅱ期患者，Ⅰ～Ⅱ期患者3年DFS和OS分别为69%和75%。最近Fader等[26]与UPSC协会回顾性分析1993～2006年Ⅰ期UPSC患者，接受化疗组(铂类/紫杉醇)与不接受化疗组比较，其复发率明显下降(11.2%：28.3%)，而放疗并不能减少复发率。分析发现化疗和(或)放疗与单纯放疗或不进行辅助性治疗组比较，化疗和(或)放疗能改善PFS。由此可见早期UPSC患者应进行系统性化疗，早期是否给予放疗，放化疗治疗的模式目前仍不明确，有待于进一步的临床研究。

Ⅲ～Ⅳ期患者最大程度减瘤术后，是否给予辅助性治疗，其DFS和OS存在显著差异。Rauh-Hain等[27]报道6例Ⅲ～Ⅳ期患者最大程度减瘤术后未予任何辅助性治疗，其DFS和OS分别为2、2个月，而3例术后单纯放疗者其DFS和OS分别为5、10个月，30例化疗组其中位DFS和OS分别为11、16个月，8例放、化疗结合综合治疗组其DFS和OS分别为18、72个月。许多研究证实辅助性铂类为基础的化疗与放疗相结合的治疗方式可提高晚期UPSC患者生存时间。

3.3 靶向治疗

UPSC作为子宫内膜癌的组织学亚型，靶向治疗可能是适合的，靶向治疗在将来可能会被普遍接受。有17%～50%UPSC患者存在表皮生长因子受体2(HER2)过表达，HER2的过表达可能与UPSC的侵袭性生物学行为有关，它的过表达可降低化疗的敏感性并降低体内自然杀伤细胞和补体介导的细胞毒性作用。抗HER2的单克隆抗体曲妥株单抗联合化疗用于治疗浸润性乳癌患者可使其复发率明显低于单纯化疗组[28，29]。最近妇科肿瘤组用曲妥株单抗治疗33例晚期或复发子宫内膜癌患者(11例UPSC患者)，研究显示，过表达HER2患者对曲妥株单抗无明显药物反应[30]，由于可见，曲妥株单抗可能成为生物靶向药物用于治疗UPSC，曲妥株单抗的应用有待于进一步的研究。

胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ)属于结合蛋白质类，是生长因子家族中一员，其受体对生长的调节、抗细胞凋亡、细胞分化起着重要作用[31]。有研究证实，IGF的表达与许多癌症的发生相关，近几年来Ⅰ型胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)的出现成为癌症分子靶向治疗的希望。NVP-AEW541是IGF-IR抑制剂，属于吡咯并嘧啶类衍生物，它能阻断IGF-IR的自身磷酸化，并且降低IGF-IR信号通路的活性。Zohar等[32]研究发现NVP-AEW541对表达IGF-Ⅰ的UPSC细胞株有效，其能阻断IGF-IR的自身磷酸化及阻止IGF-Ⅰ的抗细胞凋亡功能，并且能使肿瘤细胞增殖比率降低而不影响正常胰岛素受体。NVP-AEW541可能成为UPSC新的治疗方法。

Konecny等[33]通过IHC发现约36%UPSC患者中表皮生长因子受体(EGFR)的表达上调，EGFR是一独立预后因素，表达EGFR患者较不表达EGFR患者有着较差的预后及OS。目前有多种生物治剂能阻断EGFR，包括酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、埃罗替尼、吉非替尼及嵌合单克隆抗体西妥昔单抗。Konecny等[34]研究发现高表达EGFR的UPSC细胞株对拉帕替尼敏感， 拉帕替尼联合化疗对体外子宫内膜癌有协同作用，它可能成为1种有希望的治疗策略，用于未来的临床实验。

综上所述，近几年来国内、外对UPSC的研究已取得了不少进展，但由于该病确立较晚、发病率较低、患者生存时间短，目前仍缺乏大样本的临床实验和流行病学资料。我们主要是对近几年来国内、外UPSC分子诊断标志物、治疗方法等相关文献作一综述，以提高对UPSC的认识及早期诊断率，寻找合理的治疗方式，提高患者生存时间，改善预后。

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