非霍奇金淋巴瘤相关噬血细胞综合征9例临床分析

周 焱 王小华

非霍奇金淋巴瘤相关噬血细胞综合征(lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，LAHS)是非霍奇金淋巴瘤中具有独特临床特征的一类疾病，临床较为少见。LAHS起病急、临床表现复杂、症状凶险、病死率高，早期诊断困难，易误诊。为提高对LAHS的认识，现将我院近5年所诊断的9例LAHS患者的临床资料分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例选择 2006～2011年我院共收治非霍奇金淋巴瘤患者182例，其中LAHS 患者9例，占4.95%。9例LAHS患者中男性5例(5/101)，女性4例(4/81)；中位年龄57岁(27～80岁)。入选条件根据国际组织细胞协会2004年关于噬血细胞综合征的诊断标准[1]，同时根据淋巴结病理及骨髓病理活检结果，诊断LAHS 明确。

1.1.2 临床症状和实验室检查 本组9例患者均有高热(主要表现为驰张热)、外周全血细胞进行性减少、肝功能异常、血清乳酸脱氢酶及血清铁蛋白异常升高。骨穿刺检查示骨髓有明显噬血现象。9例患者中6例脾肿大、5例肝肿大、3例浅表淋巴结肿大、2例肾功能损害、3例淋巴细胞亚群分析显示NK细胞数目下降和sCD25 水平升高。

1.1.3 淋巴结和骨髓病理检查 9例患者中4例外周T细胞淋巴瘤、1例NK/T细胞淋巴瘤、4例弥漫性大B 细胞淋巴瘤。6例LAHS患者发病前已明确诊断为非霍奇金淋巴瘤(外周T细胞淋巴瘤2例、NK/T细胞淋巴瘤1例、弥漫性大B 细胞淋巴瘤3例)，3例患者则以LAHS表现为首发症状(颈淋巴结活检诊断弥漫性大B 细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤各1例、骨髓活检诊断外周T细胞淋巴瘤1例)。

1.2 治疗方法

5 例患者给予 CHOP21方案(环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱、地塞米松)化疗。4例患者给予激素及对症支持治疗。

2 结果

5例接受CHOP21方案化疗的患者中，1例患者化疗2个疗程，病情得到控制，体温和肝功能恢复正常，后放弃治疗自动出院，追踪4个月后患者死于全身衰竭，生存期达6个月。4例患者化疗1个疗程后，病情短暂好转，体温下降，但半个月后均出现病情再次反复，均于2个月内死亡；其中2 例死于肝衰竭，1例死于呼吸衰竭，1例死于颅内出血。

4例未接受任何化疗方案、仅给予激素及对症支持治疗的患者，均在诊断后1个月内死亡，其中1例死于呼吸衰竭，3例因高热多脏器功能衰竭自动出院后死亡。

3 讨论

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)于1979 年被首次报道，根据病因不同，分为原发性(或家族性)和继发性噬血细胞综合征。成人噬血细胞综合征多为继发性，原因很多，包括细菌、病毒、肿瘤、免疫性疾病等[2]。非霍奇金淋巴瘤相关噬血细胞综合征(LAHS)是继发性HPS中的1种类型，也是成人HPS的常见病因。LAHS发病机制为淋巴瘤导致体内免疫系统异常活化而引起的1种反应性疾病，淋巴细胞和单核巨噬细胞过度活化并处于失控状态，分泌大量炎性细胞因子，产生过度免疫活性因子，其中，IFN-γ、TNF、IL-1、IL-6 可导致发热、肝功能损害、高甘油三脂血症和凝血障碍，TNF-α、TNF-γ 可抑制造血祖细胞增殖使血细胞生成减少，同时异常增多的噬血细胞引起大量吞噬血细胞后血细胞破坏，最终导致全血细胞减少，从而引发人体多个器官损害，产生各种临床症状[3]。

既往认为，外周T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤继发HPS多见。而日本学者Takahashi 等[4]报道LAHS 也可见于B 细胞淋巴瘤，且多为弥漫性大B 细胞淋巴瘤。本组研究中，9例中有4例系弥漫性大B 细胞淋巴瘤，也证实这一点。日本学者Ohno等[5]发现，B细胞LAHS 与T/NK 细胞LAHS相比，有以下特点：①多见于老年人；②临床症状：如三系减少及凝血异常、肝功能损害的程度要轻于T 细胞LAHS；③血清IL-6，TNF-α和IL-10 明显升高，而INF-γ明显减低。但在临床预后方面存在争议。多数学者认为两者预后无差别，病情发展迅速，病死率接近100%[6]。但日本学者Takahashi 等[7]报道，B 细胞LAHS 患者平均生存242 天，T 细胞LAHS 患者平均生存69 天，认为B 细胞LAHS 的预后要好于T 细胞LAHS。本组研究中，8例患者的生存期均未超过2个月，但其中1例80岁高龄患者(弥漫性大B 细胞淋巴瘤)则在支持治疗下，给予CHOP21方案化疗2个疗程，病情得到控制，体温和肝功能恢复正常，后放弃治疗自动出院，追踪4个月后患者死于全身衰竭。为此，我们研究了另外8例患者的治疗过程。结果发现，未行化疗的4例患者于1个月内病死，而另外4例患者均行1个疗程CHOP21方案化疗，生存期超过1个月，在2个月内病死。分析化疗疗效差的可能原因有：①LAHS起病急，早期病情隐匿，延误诊断，从而使治疗延后；②LAHS患者确诊后大都一般情况差，伴外周血三系减少和肝功能损害，难以胜任常规剂量化疗；③化疗不能逆转已发生的高细胞因子血症及免疫激活，LAHS易发生早期耐药；④CHOP21方案对T细胞性淋巴瘤疗效差，甚至无效。董群生等学者[8]认为，非霍奇金淋巴瘤对化疗敏感，临床应以化疗为主，发现越早，治疗越早，肿瘤细胞负荷越小，对患者生存越有利。为此，我们设想，如果能够早期诊断LAHS，早期给予相应化疗，有效控制原发病，同时进行免疫功能调节，加强支持治疗，或许能够挽救或延长患者的生命。在原发疾病得到有效控制的前提下，同种异基因骨髓移植是获得痊愈的惟一途径[9]。

临床上LAHS患者因有淋巴瘤及放化疗病史，常会忽视患者的发热、血细胞下降等症状。国内王昭等学者[10]研究后发现，以往作为重要诊断指标的骨髓、脾或淋巴结组织噬血细胞现象在早期诊断LAHS中的地位有所下降，已不再起主导作用，NK细胞活性减低及sCD25 水平升高则是早期诊断更为敏感的指标。在我们的研究中，3例患者在发病初期检测了NK细胞活性和sCD25，结果均出现NK细胞活性减低及sCD25 水平升高。但在实际工作中，我国大部分医疗机构尚不能检测NK细胞活性和sCD25。所以临床工作中很难完全按照诊断标准行事。我们发现，在国际组织学协会提出的HLH 2004 8条诊断标准中，发热、血清铁蛋白升高二项标准必然出现，另外乳酸脱氢酶(LDH)、低钠血症、低钙血症、心肌酶谱增高也非常常见，低纤维蛋白原血症比例相对较低。本研究组的9例患者中，血清铁蛋白和LDH均明显增高，且与疾病的严重程度呈正相关，提示在临床诊断和治疗过程中可以用该指标动态观察。我们认为，临床如遇淋巴瘤患者出现持续、反复高热时需警惕LAHS的发生，若出现肝功能损害、血细胞降低、血清铁蛋白和LDH升高，排除其他疾病后，临床医生就应当做出LAHS、至少是疑似LAHS的诊断，以便早期治疗，避免延误病情。

[1] Henter J I,Horne A,Aricò M,et al.HLH 2004：diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis〔J〕.Pediatr Blood Cancer,2007，48 (2):124.

[2] Imashuku S.Advances in the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis〔J〕.Int J Hematol,2000,72 (1):1.

[3] 王学文.噬血细胞综合征研究进展〔J〕.临床肿瘤学杂志,2008,13(11):1042.

[4] Takahashi N.Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome(LAH-S)〔J〕.Nippon Rinsho,2000,58(3):665.

[5] Ohno T,UedaY,Nagai K.Theserumcytokine profiles of lymphoma-associated hemophagocytic syndrome:a comparative analysis of B-cell and T-cell/naturalkiller cell lymphomas 〔J〕.Int J Hematol,2003,77(3):286.

[6] 曾俊权,方木水,龙生平,等.成人噬血细胞综合征1例报道〔J〕.井冈山学院学报(自然科学),2009,30(2):121.

[7] Takahashi N,Miura I,Chubachi A.A clinicopathological study of 20 patients with T/natural killer (NK)-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome with special reference to nasal and nasal-type NK/T-celllymphoma〔J〕.Int J Hematol,2001,74(3):303.

[8] 董群生,王健民,闵碧荷,等.非霍奇金恶性淋巴瘤患者长期生存的相关因素分析〔J〕.实用癌症杂志,2002,17(6),645.

[9] 沈丰一,潘祖玉.噬血细胞综合征〔J〕.上海医学,2005,28(2):168.

[10] 王 昭,陈 皙,吴 林,等.噬血细胞现象在诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增多症中意义的探讨〔J〕.中国实验血液学杂志,2009，17 (4):56.