对称性药物相关性间擦部及屈侧疹

赵 辨

对称性药物相关性间擦部及屈侧疹（symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema，SDRIFE）是2004年Hausermann等提出的一个新病名，是药疹的一个特殊表现。以下仅就SDRIFE名称的由来及其特点作一介绍。

1 SDRIFE名称的由来

变态反应性接触性皮炎是指已过敏者皮肤再次接触同样过敏原或化学结构相似的化学物后发生的皮肤疾患；已致敏的个体通过系统摄入同样过敏原或化学结构相似的分子传播导致的皮炎，称为系统性接触性皮炎。系统摄入的途径包括吸入、口服、肌内及静脉，也可经皮或经黏膜（包括直肠）透入。自1895年Jadassohn发布该病以来，此类疾病有多个名称，如汞疹（mercury exanthema）、药物引起的间擦疹（drug-induced intertrigo）、内-外接触型过敏（internal-external contact type herpersensitivity）等。1994年Menné等[1]以系统性接触性皮炎（systemic contact dermatitis，SCD）命名并综合有5个不同病型，其中包括狒狒综合征（baboon syndrome，BS）等；Lachapalle等称为变态反应性接触性皮炎系统反应（systemic reactivation of allergic contact dermatitis）或过敏性接触性皮炎综合征（allergic contact dermatitis syndrome，ACDS），分为4类时相（stage）：局限性ACDS（stage 1）；通过淋巴管区域性扩散的ACDS（stage 2）；血行扩散至远隔部位ACDS（stage 3A）即变应原从接触的原发部位通过血循环扩散至远隔部位而发生皮肤损害；系统活化（systemic reactivation）的 ACDS（stage 3B），即接触变应原由系统摄取（消化道、吸入、注射）而引起全身皮损，并曾经对该变应原或相似化学结构接触过敏。Stage 3A与stage 3B 临床症状相同，但stage 3B没有近期接触史[2]。1984年Andersen等[3]提出BS是接触过敏原引起的SCD的一种亚型。其临床特征是弥漫性鲜红色斑，主要发生在臀部及大腿前部内侧，呈倒三角或“V”字型，因其临床表现很像狒狒的红臀表现故而命名。他报告3例患者在既往有外用汞、镍及氨苄西林的接触过敏基础上，系统摄取同样物质而发病。但以后有多篇报告与药物相关的BS，其中大多数都没有既往皮肤的致敏或交叉过敏，不能分类至ACDS的3A或3B时相，因此受到质疑[4]。

2004年Häusermann等[2]进一步分析了50 例诊断为药物引起的狒狒综合征患者中，有42例是由于口服或静脉输入药物而引起的药疹，而其他8例表现为系统性接触性皮炎综合征，因此他认为不能将药物相关的BS都归为系统性接触性皮炎综合征，而主张应用“药物相关对称性间擦部及屈侧发疹”病命名，属于药疹的特殊类型。随着对BS这一特殊的临床表现的深入观察，2009年Ozakaya[5]根椐致敏因子及过去有无致敏史，将BS分为接触非药物性过敏原引起BS（contact allergen-induced BS）；接触过敏性药物引起BS（contact allergenic-drug induced BS）及非接触过敏性药物引起的BS，即SDRIFE。但此分类未能对臀部区感染或相似临床表现的其他皮肤病进行区分。2011年Miyahara等[6]进一步作了补充，将BS分为接触非药物性过敏原引起BS（经典BS，classical BS）、外用药物引起的BS（topical druginduced BS）即ACDS 3A 期的BS、系统用药物引起的BS即ACDS 3B 期的BS、非接触过敏原药物引起的BS即SDRIFE。系统感染引起类似BS的皮损称为感染性BS样型皮炎，侵犯臀区而无全身感染者称为非感染性BS样型皮炎。上述对BS和BS样皮炎的临床的分类，仍将SDRIFE作为BS的一种，未能从发病机制上明确区分，概念上仍存在一定混淆，需继续深入探讨。

2 SDRIFE的临床表现

SDRIFE的发病年龄为18～84岁，男性偏多。摄入药物至发疹之间的潜伏期从数小时至2 d不等。其特征性临床表现为对称性阴股部、臀部、腋窝、肘窝、腘窝等间擦部位鲜红斑。典型SDRIFE不侵犯黏膜，很少发生在面部及掌跖。致病药物停用后皮损消退，完全消退需3周以上。Hauswemann制定的临床标准为：①系统性摄入药物（初次或连续剂量，除外接触过敏原）；②境界清楚鲜红色斑发生在臀部/肛周区及（或）V形红斑发生在阴股/外生殖区；③至少有一个其他间擦部/屈侧部位受累；④对称性；⑤无系统症状。其与狒狒综合征的主要区别在于没有对药物的外部接触过敏史，斑贴试验仅一半为阳性。

虽然大部分患者符合上述临床诊断标准，但仍存在个例。Chong等报告1例口服氯唑西林发生的SDRIFE，有发热等系统症状，在除外感染因素及系统应用糖皮质激素后消退。1例顽固性类风湿关节炎患者多次应用Adalimumab[肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂]治疗后，在腋窝、肘窝、腕部发生红色斑片，组织病理显示表皮增生，棘层海绵形成，中性及嗜酸粒细胞浸润及表皮内脓疱，该例患者当时诊断为由Adalimumab引起的脓疱性药疹；有文献报告屈侧发疹区同时有脓疱、丘疹或大疱[9]、非屈侧区有斑丘疹，以及掌跖部发生靶样皮疹等非典型皮损[4]；Wolf等报告1例由cisplatinum和gemcitabine引起SDRIFE，组织学表现为大量非典型淋巴细胞浸润（CD30+）；上述非典型临床及组织病理表现，随着对该病的深入研究，有可能使Hauswemann诊断标准进一步修订。

3 SDRIFE的病因与发病机制

3.1 致敏药物

许多药物可引起SDRIFE。最常见的为阿莫西林，其他还有别嘌醇、氨溴索（沐舒坦）、阿莫西林/克拉维酸、氨苄青霉素、硫酸钡造影剂、brentuximab vedotin，头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢氨辛、西妥昔单抗、西米替丁、克林霉素、邻氯青霉素、地夫可特（deflazacort）、红霉素、氯氟卓乙酯、肝素（heparin，intravenous），双氢克尿噻（氢氯噻嗪、羟基脲）、碘造影剂、静脉注射免疫球蛋白、丝裂霉素、萘普生、制霉菌素、羟考酮、青霉素、哌腈眯特、伪麻黄碱、利培酮、利斯的明、罗红霉素、双水杨酯、替米沙坦、氨基己酸、特比萘芬、伐昔洛韦、CR011-vcMMAE、氯泼尼醇、倍他米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙。这些药物引起的病例中有几个最初是以SCD或BS为诊断报告[7,8]。

3.2 发病机制

SDRIFE的发病机制尚不能完全阐明。SDRIFE皮肤组织病理和免疫组化显示：真皮浸润细胞为 CD3+、CD4+T细 胞（较 少 CD20+及CD50+T细胞）。另有报告在内皮细胞或角质形成细胞中CD26P（P-selectin）增加，标志记忆或效应Th1细胞回流至炎症区，提示可能为Ⅳ型延迟免疫反应机制[10]。

延迟型Ⅳ型变态反应可分为4个亚型：①Ⅳa，Th1型免疫反应。T细胞分泌的细胞因子干扰素（IFN）-γ或TNF-α活化单核细胞/巨噬细胞，如结核菌素皮肤试验，接触性皮炎、大疱性发疹等 ；②Ⅳb，Th2型免疫反应。产生Th2细胞因子白介素（IL）-4及IL-5、IL-13，导致B细胞产生抗体及肥大细胞、嗜酸粒细胞反应，如药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状（DRESS）、斑丘疹性发疹、大疱性发疹等；③Ⅳc，杀伤性T细胞CD4+/CD8+T细胞产生细胞毒因子穿通素（perforin）、颗粒酶 B（granzyme B）、FasL，结果在斑丘疹性发疹（MPE）中发生角质形成细胞凋亡，在中毒性表皮坏死症（TEN）中发生大量凋亡，如接触性皮炎斑丘疹、大疱性发疹 ；④Ⅳd，由T细胞产生趋化因子CXCL-8及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）诱导中性粒细胞活化及回流。其典型临床表现为AGEP。上述Ⅳ型的不同亚类，主要决定于参与的效应细胞，不同亚型反应可同时存在，如接触性皮炎可由Ⅳc、Ⅳa变态反应同时参与[11,12]。

关于SDRIFE参与细胞因子的倾向性及效应细胞反应的报告很少，只能从以往BS研究中提示其免疫学机制。例如对系统接触性皮炎的活检中显示CD4+及CD8+T细胞浸润；口服镍激发的SDRIFE患者周围血中CD4+及CD8+T细胞降低；以前对金属过敏而随后系统摄取的SDRIFE患者中血清TNF-α、IL-1、IL-2及IL-5水平升高[10]。

许多病例报告初次发疹出现在药物暴露数小时后，因此其免疫反应的发生机制应属于药物与免疫细胞受体之间的药理学作用（pharmacologic interactions of drugs with immune receptors，p-i学说）：一种化学稳定性原药直接结合至T细胞受体，不需经半抗原或其代谢产物与主要组织相容性复合体（MHC）分子结合呈递给T细胞而使其活化的发病机制[10,11]。

本病最常发生于肢体屈侧，有两个推论：①屈侧间擦部位在以前曾因机械刺激或其他原因皮肤有损伤，SDRIFE出现在该部位是一种“回忆现象”（recall phenomenon）。②可能某些药物或药物代谢产物倾向于从汗腺分泌（间擦部及屈侧是汗腺丰富区）。然而臀部不是汗腺丰富区域，该处的SDRIFE无法用第2种推论完全解释[8]。

4 诊断及鉴别诊断

临床诊断标准如前所述；皮损组织病理变化无特异性，主要表现为血管周围单核细胞、偶有中性或嗜酸粒细胞浸润。实验室检查也无特殊的SDRIFE诊断指标。皮肤斑贴、延迟皮内试验及实验室研究等方法，对证明可疑药物的的敏感性及特异性均不高。Hauswemann等在拟诊为SDRIFE的42例患者中，24 例（57%）应用斑贴试验，其中12例（50%）阳性，1例发生“怒背”反应；口服激发试验5例，4例为阳性；9例点刺试验均为阴性；延迟点刺试验3例中2例阳性[7]。Tan等[8]在诊断28种药物引起的SDRIFE患者中，对19种药物进行斑贴试验，5例阳性，分别是克林霉素、泼尼松龙、制霉菌素、伪麻黄碱和碘造影剂；13种进行激发试验，12例阳性，分别为阿莫西林、西米替丁，克林霉素、特比萘芬、伐昔洛韦、CR011-vcMMAE，氯泼尼醇，氯氟卓乙酯、碘造影剂、倍他米松，地塞米松和氢化可的松。Padiald等评估皮内斑贴试验后指出该试验的敏感性低；Barband报告SDRIFE患者阿莫西林斑贴试验阳性率只有50%。

鉴别诊断应与其他常见于屈侧区的皮肤病相鉴别，如真菌感染、反转型银屑病、颗粒状角化不全病、Darier病及Hailey-Hailey病。但这些疾病较少在臀部表现为非常显著的红斑。感染引起的皮损有时与SDRIFE相似，在诊断时也应注意。

5 治疗

由于本病具有自限性，故仅需去除药物致敏源，对症治疗即可。糖皮质激素适用于局部外用治疗，系统应用较为少见。

[1]Menne´ T, Veien NK, Maibach HL. Systemic contact dermatitis [J].Am J Contact Dermat, 1994, 5:1-12.

[2]Häusermann P, Harr T, Bircher AJ. Baboon syndrome resulting from systemic drugs: is there strife between SDRIFE and allergic contact dermatitis syndrome? [J]. Contact Derm, 2004, 51(5-6):297-310.

[3]Andersen KE, Hjorth N, Menné T. The baboon syndrome:systemically-induced allergic contact dermatitis [J]. Contact Derm, 1984, 10(2):97-100.

[4]Wolf R, Orion E, Matz H. The baboon syndrome or intertriginous drug eruption: a report of eleven cases and a second look at its pathomechanism [J]. Dermatol Online J, 2003, 9(3):2.

[5]Ozkaya E. Current understanding of Baboon syndrome [J].Expert Rev Dermatol, 2009, 4(2):163-175.

[6]Atsushi M, Hisashi K, Yukari O, et al. A new proposal for a clinical-oriented subclassification of baboon syndrome and a review of baboon syndrome [J]. Asian Pac J Allergy Immunol,2011, 29(2):150-160.

[7]Winnicki M, Shear NH. A systematic approach to systemic contact dermatitis and symmetric drug-related intertrinous and flexural exanthema (SDRIFE): a closer look at these conditions and an approach to intertriginous eruptions [J]. Am J Clin Dermatol, 2011, 12(3):171-180.

[8]Tan SC, Tan JW. Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema [J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2011,11(4):313-318.

[9]Elmariah SB, Cheung W, Wang N, et al. Systemic drug-related intertriginous and flexuralexanthema (SDRIFE) [J]. Dermatol Online J, 2009, 15(8):3.

[10]Pontoppidan TJ, Ira MH. Drug-elicited systemic allergic(contact) dermatitis-update and possible pathomechanisms [J].Contact Derm, 2008, 59(4):195-202.

[11]Posadas SJ, Pichler WJ. Delayed dtug hypersensititiyity reactionnew concepts [J]. Clin Exp Allergy, 2007, 37(7):989-999.

[12]Torres MJ, Mayorga C, Blanca M. Nonimmediate allergic reactions induced by drugs: pathogenesis and diagnostic tests [J].J Investig Allergol Clin Immunol, 2009, 19(2):80-90.