11β-HSD与骨代谢

刘军，综述；魏波，审校

(1.广东医学院第二临床学院，广东东莞523000；2.广东医学院附属医院骨科一区，广东湛江524001)

11β-HSD与骨代谢

刘军1，综述；魏波2，审校

(1.广东医学院第二临床学院，广东东莞523000；2.广东医学院附属医院骨科一区，广东湛江524001)

骨代谢过程主要包括骨形成及骨吸收，近年来许多研究表明糖皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)与骨代谢存在一定的相关性。本文就11β-HSD在骨代谢相关实验研究当中的进展作简单综述。

11β-HSD；骨代谢

骨代谢过程主要包括骨形成及骨吸收，其中起决定作用的细胞是成骨细胞及破骨细胞。糖皮质激素在骨吸收和骨形成平衡中起到了十分重要的作用。有多项结果显示，糖皮质激素所引起的骨质疏松与激素存在量效与时效正向依赖性[1]。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)是糖皮质激素的关键代谢酶，可以催化糖皮质激素C11位的酮基与羟基之间的氧化还原反应，使有生物活性的皮质醇与无活性11-脱氢皮质酮(以下简称为皮质酮)的相互转化[2]，所以被誉为是糖皮质激素在组织水平上的前受体调节剂[3]。故以其为基础研究糖皮质激素与骨代谢的关系成为近年来该领域的研究热点之一。

1 11β-HSD的基本结构特点

11β-HSD属于短肽链乙醇氧化还原酶家族，以N-末端结合于特定细胞的内质网上，另外接触反应区还存在一个佪文结构，类似于糖皮质激素的反应位点。该酶分为两型，即11β-HSD1与11β-HSD2，人类11β-HSD1基因定位于1号染色体上，含有6个外显子，人类与大鼠的11β-HSD1氨基酸排列顺序有77%类同。11β-HSD1多肽链上有两个糖基化的位点，糖基化抑制剂可以减弱11β-HSD1的脱氢酶功能，但不影响其还原酶功能。人类11β-HSD2基因定位于16号染色体长臂上，其基因结构与11β-HSD1只有14%的同源性，由5个外显子组成。11β-HSD2结构中糖基化位点被脯氨酸包围，故被糖基化的可能性较少[4]。

2 11β-HSD对糖皮质激素的调节

11β-HSD1几乎在所有糖皮质激素目的作用部位上均有表达，具有氧化及还原双向反应的特殊功能。在大多数情况下，还是以还原功能占主导地位，故11β-HSD1被誉为是“糖皮质激素效应的扩大器”[5]。该酶在肝脏组织中含量最高，故又称为肝型11 β-HSD，因而肝脏在体内实际上是一个潜在的激活糖皮质激素的重要器官。而11β-HSD2具有单一的氧化(脱氢)作用，可以把细胞局部功能活跃的皮质醇转变为皮质醇，从而据此降低激素的活性。因为该酶在肾脏表达最活跃，故又称为肾型11β-HSD，故肾脏实际上是体内一个灭活糖皮质激素的重要器官。

在机体内通过肝11β-HSD1与肾11β-HSD2相互发挥作用，使有活性的糖皮质激素在外周循环中处于一个不断合成与分解的动态变化中，并形成一个相对稳定的比例。局部组织细胞内部活跃的皮质醇浓度不只是被外周循环的皮质醇浓度所影响，也依赖于细胞内源性机制所产生的皮质醇[6]。如成骨细胞胞浆中有11β-HSD1表达，通过11β-HSD1表达还原功能，从而提高骨组织局部活跃的糖皮质激素含量及半衰期，使其后续作用得以强化。

3 11β-HSD与骨代谢的调节

近年来，人们就发现11β-HSD1在成骨细胞和破骨细胞上均有表达，而11β-HSD2只在成骨细胞上微量表达[7-8]，并揭示了一些与骨代谢病理生理过程中常伴11β-HSD水平的改变。Coopers等[9]提出11 β-HSD可能与骨质疏松症相关的推测。

3.1 影响骨形成过程11β-HSD影响骨形成过程与成骨细胞不同分化阶段密切相关。11β-HSD1在维持前成骨细胞周围活跃糖皮质激素浓度的稳定方面起到了非常重要的作用。Eijken等[10]发现用地塞米松诱导人前成骨细胞株(SV-HFO)后发现，随着地塞米松剂量逐渐加大，SV-HFO细胞碱性磷酸酶活动及矿化活动也逐渐增多并达到平台期，而11β-HSD活动却逐渐下降，提示在外源性糖皮质缺乏及前成骨细胞分化早期阶段，11β-HSD1的表达与活动是最易诱导的；相反，在外源性糖皮质激素诱导所致的成骨细胞分化及矿化过程中，11β-HSD1活动减少。而成熟的成骨细胞11β-HSD1的表达增加了糖皮质激素所诱导的骨质疏松发生的风险，特别是糖皮质激素在炎症因子IL-1β、TNF-a协同下，11β-HSD1表达增加，骨质疏松发生的风险进一步增加[10-12]，例如类风湿性关节炎关节局部骨质疏松可以用该理论部分予以证明。另外，11β-HSD1在体内的活动与骨形成标志物密切相关。Cooper等[9]研究发现20个健康男性摄入5 mg泼尼松龙(2次/d，共服7 d)，观察到实验对象外周血骨形成标志物骨钙蛋白和N-末端1型胶原前肽减少了，但是吸收标志物无明显改变，其标志物下降与体内11β-HSD1活动相关，其活跃程度预示了骨形成标志物落差差距，同时也印证了糖皮质激素减少了骨矿物质密度(BMP)和增加了骨折的风险[13-14]。

3.2 影响骨吸收过程糖皮质激素可以刺激前体破骨细胞分化及延长破骨细胞生存期从而达到增加破骨细胞数量最终引起骨密度的降低，而置入11β-HSD2后通过下调内源性糖皮质激素的途径，可以抑制破骨细胞这种过度的反应。Jia等[15]发现当培养基地塞米松浓度10-10～10-9mol/L时，野生株小鼠破骨细胞caspase-3活动减少22%～26%，而11β-HSD2+/+转基因小鼠破骨细胞caspase-3活动并没有明显改变。通过caspase-3活动的减少，使野生株小鼠破骨细胞削弱了自我凋亡的能力，而11β-HSD2+/+转基因后则可以阻断糖皮质激素对破骨细胞的效应从而维持了骨代谢的稳态。另外，11β-HSD在体内的活动与骨吸收标志物密切相关。Cooper等[8]通过给11β-HSD非特异性抑制剂生胃酮予志愿者服用后，测定服药前后骨形成标志物及骨吸收标志物变化趋势，结果显示前者无明显改变，后者则出现一定程度下降，表明了抑制11β-HSD在一定程度上会改变破骨细胞的活动。

3.3 影响骨组织血管功能骨组织血管功能的变化直接影响骨组织营养供应与调节因子进入骨组织从而最终影响骨代谢。糖皮质激素通过抑制成骨细胞和骨细胞分泌缺氧诱导因子1α(HIF1α)和血管内皮生长因子(VEGF)，从而减少骨组织内内皮细胞标志物的表达和滋养血管的面积，最终减少骨组织局部血流量[16]。Small等[17]揭示局部组织11β-HSD1扩大了内源性糖皮质激素抑制血管形成的功能，他发现11β-HSD1-/-小鼠体内体外实验均表现出明显的新生血管生成能力。老年小鼠由于体内11β-HSD1表达增加，骨组织局部糖皮质激素半衰期延长，骨组织血管新生能力下降，但是11β-HSD2+/+转基因老年小鼠中该情况发生率明显下降，提示11β-HSD2对糖皮质激素钝化作用。

3.4 改变骨结构骨结构是骨代谢到一定程度上在形态上的具体表现，可以从另一个侧面了解骨代谢情况。有学者发现，随着人类年龄的增长，骨组织11β-HSD1表达也在增加[11]，伴随着生长因子IGF-1等的下降[3]，骨组织含水量减少[18]，最终减少了骨的弹性强度及抗压能力，提示了内源性糖皮质激素参与了老年性骨质疏松的发病过程当中。Jorgensen等[19]发现11β-HSD1敲除(11β-HSD1-/-)小鼠没有展现出皮质或松质骨的改变，只是有一部分骨髓腔内脂肪组织的缺失，提示了11β-HSD1对激素的增敏反应只影响了骨髓脂肪细胞的形成，而不影响骨的形成。Col1a促进子可以重建11β-HSD2过度表达(即11β-HSD2+/+)小鼠[20]。Sher等[21]发现这种小鼠可以明显改变雌鼠骨微结构，其中7周龄及14周龄雌鼠骨小梁数量在减少而骨小梁体积在增加。同时这种小鼠可以降低由大剂量糖皮质激素所导致的骨密度流失，经激素处理的11β-HSD2+/+转基因小鼠成骨细胞，骨质面积、骨形成率明显比经激素处理的普通实验大鼠高，说明了11β-HSD2表达过多会对早期前分化细胞成熟及排列有一定干扰，但对成熟骨细胞在过量糖皮质激素所导致的有害效应产生了有效的防御作用。O'Brien等[22]通过类似研究也得到以上的结论。Hwang等[23]通过招募绝经期后符合条件的志愿者妇女(共1 329名)，并提取其血液标本做11β-HSD1的SNPs分析，同时测定志愿者脊柱和股骨颈骨密度，发现了HSD11B1+16374C＞T和+27447G＞C多态性变异会显著提高志愿者股骨颈骨密度，从而推断了11β-HSD1基因层面多态性变异会相应影响了糖皮质激素代谢从而影响到绝经期后妇女骨质疏松的发生率。

4 展望

以上研究结果均表明由老年及激素因素所引起的骨代谢异常与体内尤其是骨组织内11β-HSD的活动紧密相关，但是具体机制仍在进一步研究中。由骨吸收和骨形成耦联的骨重建过程涉及到成骨细胞、破骨细胞两者各自不同的分化阶段、细胞数量及功能状态，这几个方面均与糖皮质激素的调控紧密相关。而骨组织局部糖皮质激素水平处于11β-HSD动态介导中，一旦机体处于某种特殊的状态时，可能会由于局部11β-HSD活动的改变，引起糖皮质激素局部的波动，最终破坏骨代谢的稳态。当然由于目前对11β-HSD与骨代谢异常例如骨质疏松症之间关系的研究未能获得突破性进展，也影响两者关系的深入探讨。如果能实现对11β-HSD的精确调控，将对老年性及激素性骨质疏松的治疗有重要的指导意义。

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R68

A

1003—6350（2012）04—121—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.04.054

2011-10-01)

广东医学院青年基金项目(编号：XQ1025)

刘军(1982—)，男，广东省电白县人，住院医师，硕士在读。