细胞因子在子宫内膜异位症中表达的研究进展

沈正龙，郑学刚

湖北民族学院医学院(湖北 恩施 445000)

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)近年来发病率呈明显升高趋势[1]，本病在病理上呈良性形态学表现，但具有类似恶性肿瘤的种植、侵蚀及远处转移能力，给患者带来巨大的痛苦。引起EMs 的原因多而复杂，弄清其病理变化对预防和治疗EMs将有很大的突破。随着医学的发展，对EMs的研究已经深入到细胞因子水平[2,3]。本文就MMP-9、Ang-2、CD44、P450arom等细胞因子在EMs患者中的病理变化进行概述。

1 MMP-9及相关细胞因子与EMs的关系

MMP-9即金属蛋白酶-9，对细胞的迁移、侵袭、活化及血管重塑等均起着重要作用。研究表明金属蛋白酶与EMs的发生和发展有着密切的关系，发现MMP-9在EMs组织中表达明显增高，尤其对异位的内膜在宫腔外的种植非常重要。且MMP-9的表达随着EMs临床分期的加重而增高，提示MMP-9可能是导致EMs进展的一个重要蛋白酶[4,5]。

MMP-9和MCP-I在腹腔液及囊液中的高表达，提示腹腔内环境的改变是EMs的重要发病机制，且二者均随着EMs临床分期的加重而水平增高，提示MMP-9和MCP-I在EMs的发病机制中可能具有协同作用[4]。EMs患者的在位内膜可能因MMP-9的过度表达而导致比正常内膜更强的蛋白水解能力，结果一旦逆流入腹腔，能够穿透其周围的基底膜并降解局部的细胞外基质(ECM)，从而侵袭腹膜及周围的结缔组织，同时在MMP-9促细胞间黏附和促血管形成的共同影响下，它可以在异位种植生长并不断扩大[6-8]。EMs在位内膜腺上皮细胞表达于子宫内膜腺上皮细胞浆中的MMP-9、survivin独立于月经周期及疾病分期而持续性高表达，表明子宫内膜在位内膜通过高表达MMP-9、survivin而具备较强的抗凋亡能力和促进新生血管生成能力，使其得以在异位局部种植并向周围侵袭[9]；MMP-9与survivin通过共同过度表达使在位内膜对抗凋亡能力和降解周围基质能力增强，导致子宫内膜生存能力增强并易于由原位脱落，从而才有机会随月经逆流入腹腔后继续存活，并种植生长及浸润在子宫腔外周围组织。张军等初步认为EMs发生过程中的早期源头事件可能是两者在EMs在位内膜中高表达，并且两者表达间具有明显正相关性，推测两者于在位内膜中协同性高表达是EMs形成及进展过程中具有关键的作用，可能继续参与EMs的进展及加重过程。提示以survivin与MMP-9为EMs源头治疗的重要靶标治疗可能是研究的新方向[10]。

EMs组织中的MMP-2和MMP-9的蛋白表达明显高于各自的正常子宫内膜，在异位子宫内膜中MMP-2和MMP-9的表达之间无相关关系或相关很弱[11]。MMP-9和VEGF-165在异位子宫内膜组织中过度表达，而TIMP-3表达减少，使异位内膜组织更具有侵袭力，可能在EMs的发生发展中起重要作用[12]。

雌激素以受体依赖性方式作用于c-fos，继而导致MMP-9基因表达增强，最终使子宫内膜基质细胞侵袭力增强。提示MMP-9、c-fos可能是雌激素促进子宫内膜基质细胞侵袭的途径之一[13]。

2 Ang-2及相关因子与EMs的关系

Ang-2即血管生成素Ⅱ，因为异位灶的发生发展必须要有新生血管提供血液，故血管形成在EMs的发病中具有重要作用。而Ang-2通过与内皮细胞特异性酪氨酸酶受体结合，在生理性及病理性血管生成中具有重要作用[14]。

Ang-2可能是血管生成的信号，并通过与受体结合，使血管内皮细胞同周围的支持细胞之间发生解离，从而降低血管的稳定性并且导致异位内膜组织相对缺氧。这种缺氧可引起VEGF的释放，促使内皮细胞的增生，导致血管的重构和形成，使局部血管数量及面积增多，利于异位子宫内膜的种植和生长[15]。宋娟等研究结果提示，EMs异位内膜和在位内膜Ang-2表达均较正常子宫内膜高，说明Ang-2在EMs的发生及发展过程中具有重要作用，推测由于月经期脱落缺氧的子宫内膜提升Ang-2的表达，使血管生成增强，有利于异位内膜的种植和发展[16]。Ang-2主要表达于间质细胞，提示EMs患者在高表达的Ang-2的作用下，一方面使子宫内膜具有较强的微血管生成能力，即一旦这种内膜脱落逆流入腹腔，则具有较强的种植和生长能力，在异位组织中侵袭生长；另一方面又不断增强血管通透性，形成正反馈过程，不断促进异位病灶的发生发展。Ang-2与Tie-2的表达水平EMs在分泌期均较高，二者相结合诱导在位内膜的新生血管生成，从而促进EMs的发生。EMs患者的在位内膜与正常子宫内膜表达Ang-2及Tie-2的水平亦均与月经周期有关[17]。

3 CD44及相关因子与EMs的关系

人类CD44基因位于11号染色体短臂，全长约50kb，由20个高度保守的外显子组成，每个外显子长度约70-210bp不等，中间由长短不一的内含子分隔。近年来，有许多研究发现CD44与EMs有较大关系[18]。

研究发现，EMs异位子宫内膜上皮细胞CD44的表达显著高于正常子宫内膜，认为CD44的异常表达可能与EMs的发生有关。由于异位内膜上皮细胞CD44的表达在EMs中异常增高，可能导致异位子宫内膜腺上皮细胞易于在异位处侵蚀细胞外基质并在异位处种植及生长，使异位子宫内膜腺上皮细胞表现为浸润现象。由于CD44的异常表达增加了异位子宫内膜腺上皮细胞的游动性，进一步增强了异位病灶的广泛播散，而异位病灶易于在盆腹腔种植、转移及生长[18]。CD44s在间质细胞的表达，使异位内膜间质细胞表达强度明显大于正常内膜，可能协同腺上皮细胞黏附腹膜[19]。

EMs在位内膜和异位内膜组织CD44s、CD44v6的表达与正常内膜存在差异，CD44s在EMs增生期在位内膜和异位内膜的腺上皮细胞膜上有不同程度的表达，EMs分泌期在位内膜的腺上皮细胞CD44s的表达强度显著增强，与异位内膜表达强度无差别，提示EMs在位内膜CD44s的表达已经发生改变，使脱落的高表达的内膜细胞易于在腹腔粘附[20]。EMs在位内膜CD44s可随月经周期而周期性的表达，但在异位内膜几乎不表达，这说明可能与性激素的调节有关。这些都提示CD44的表达可能在EMs的发病过程中起着非常重要的作用[21,22]。

CD44细胞因子在EMs在位内膜和异位内膜分子水平、基因水平的的研究，以及腹腔内环境、卵巢激素对其表达的影响，可能为将来更好地治疗EMs提供新的思路[23]。

4 P450arom及相关因子与EMs的关系

P450arom(p450芳香化酶)是细胞色素P450的一种。P450arom位于细胞内质网，由血红蛋白和酶蛋白构成。

近年的研究发现，EMs患者的在位内膜和异位内膜组织中芳香化酶异常表达，而在正常子宫内膜细胞中却未发现芳香化酶的表达。提示EMs存在基因缺陷,当有低水平异常表达芳香酶时内膜随经血逆流到达盆腔腹膜,可致炎性反应,使局部芳香酶活性呈指数增加[24]。在增生期与分泌期表达无差异，提示芳香化酶P450的异常表达可促进局部的雌激素合成增加，促进具有生长功能的子宫内膜在异位病灶生长，最终导致EMs的发生。但其阳性表达没有随病情加重而上升，这提示芳香化酶P450在EMs的表达与EMs分期无相关性，其表达表示异位病灶的活性，与EMs严重程度没有相关关系[25,26]。

综上，EMs与MMP-9、Ang-2、CD44、P450arom等相关细胞因子的研究发现，在EMs的各个阶段这些细胞因子的水平都出现了异常，总结这些因子在EMs中的机制改变，可以为临床的预防、诊断和治疗提供科学的理论支持。

[1] 龙玉芬.腹腔液细胞因子在子宫内膜异位症中中的研究进展[J].西南军医，2012，14(1)：104-105.

[2] 蒋希菁，王建民.细胞因子与子宫内膜异位症[J].浙江中西医结合杂志，2010，20(12):789-791.

[3] 田景鸣，徐桂平.雷公藤多甙对实验性子宫内膜异位症大鼠的作用机制[J]湖北民族学院学报(医学版)，2010，27(2)：16-18.

[4] 单红英.子宫内膜异位症患者MCP-1、MMP-9的改变及其意义[D].石河子大学，2008-04-15.

[5] 徐永辉,丁永慧.MMP-9在卵巢子宫内膜异位症及子宫腺肌症中的表达及其意义[J].宁夏医学院学报,2007,29(5)：479-480.

[6] 唐中园.MMP-9、TIMP-3和VEGF-165在异位、在位和正常子宫内膜中的表达[D].上海第二医科大学,2004-02-15.

[7] 邱娜璇,陈琼华.MMP-9、TIMP1及VEGF在子宫内膜异位症患者在位内膜的表达[J].基础医学与临床，2004，24(4)：418-421.

[8] 刘曼华,乔海风.MMP-9、p53在子宫内膜异位症组织中的表达及相关性研究[J].南通医学院学报，2009，29(4)：341-343.

[9] 申庆文,席玉玲.KISS-1及MMP-9在子宫内膜异位症患者异位及在位子宫内膜中的表达及意义[J].现代妇产科进展.2007,16(11)：843-845.

[10] 米淑玲,张军.Survivin与MMP-9在子宫内膜异位症在位内膜中的表达[J].天津医药，2010，38(3).

[11] 张军.Survivin与MMP-9在子宫内膜异位症在位内膜中表达意义及相关性研究[D].天津医科大学研究生院,2008-02-25.

[12] 徐虹.MMP-9，EMMPRIN，TIMP-2在卵巢内异囊肿的表达及与其复发的关系[D].浙江大学医学院,2009-06-25.

[13] 喇端端,唐中园.MMP-9和TIMP-3在内异症患者子宫内膜中的表达[J].上海第二医科大学学报,2005,25(8):833-835.

[14] 申庆文.KISS-1及MMP-9在子宫内膜异位症患者异位及在位子宫内膜中的表达及意义[D].安徽医科大学,2006-01-25.

[15] 潘虹.c-fos和MMP-9在子宫内膜异位症发病中的作用研究[D].浙江大学医学院,2008-05-25.

[16] 张晓玲,王爽.子宫内膜异位症患者宫内膜异位内膜组织中CD44、TGF-β的表达[J].第三军医大学学报，2004，26(22)：1994-1997.

[17] 段瑞丽.Ang-2、VEGF、ENS在子宫内膜异位症中的表达及意义[D].郑州大学,2007-06-20.

[18] 宋娟,洪达尹.Ang-2、Tie-2与ER-Ot在子宫内膜异位症中的表达及意义[J].天津医药，2009，37(9)：734-736.

[19] 张觇宇，史常旭.子宫内膜异位症患者宫内膜异位内膜组织中CD44、TGF-β的表达[J].第三军医大学学报，2004，26(22)：1994-1997.

[20] 何福仙,周凯.CD44s及变异体v6在卵巢子宫内膜异位囊肿及在位内膜中的表达[J].温州医学院学报,2004,34(6):436-438.

[21] 吴秀玲，何福仙.CD44s、CD44v6在子宫内膜异位症在位和异位内膜组织中的表达[J].实用妇产科杂志,2004,20(3):164-166.

[22] 李风艳,李莉.CD44v6，LN与子宫内膜异位症发病的关系[J].山西医科大学学报，2006，37(10):1014-1017.

[23] 李风艳.CD44s、纤维粘连蛋白表达与子宫内膜异位症发病关系的研究[D].山西医科大学,2005-04-15.

[24] 徐颖，郑志群.环氧合酶-2芳香酶与子宫内膜异位症[J].福建医科大学学报,2004，38(1):114-116.

[25] 黄坚，石一复.芳香酶P450与雌激素受体在子宫内膜异位症患者在位及异位子宫内膜中的表达及其相关性研究[J].中华妇产科杂志，2005，40(3)：171-174.

[26] 牛刚.芳香化酶P450在子宫腺肌病及子宫内膜异位症中的表达及意义[D].中山大学，2006-02-25.