载脂蛋白E及其基因多态性在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的作用*

曾 春 综述,孙晓川 审校

(1.四川省遂宁市中心医院神经外科 629000;2.重庆医科大学附属第一医院神经外科 400016)

载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是中枢神经系统中最主要的载脂蛋白之一，主要由星形胶质细胞合成分泌。越来越多的研究表明，ApoE蛋白在神经系统的生长发育及损伤后的修复过程中发挥了重要作用。随着研究的逐渐深入，人们发现ApoE基因多态性与神经系统变性疾病，如阿尔兹海默病、血管性痴呆、脑血管疾病、水肿性损伤等多种疾病相关[1-3]。本文就ApoE基因多态性在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)中的作用作一综述。

1 ApoE基因多态性及ApoE蛋白的结构、功能

编码人类ApoE的基因位于19号染色体，含有4个外显子和3个内含子，且具有3个等位基因，这种基因多态性导致了人群中存在3种不同的ApoE蛋白异构体，分别是ApoE2、ApoE3、ApoE4。这3种蛋白异构体的区别在于ApoE蛋白一级结构的第112位和158位氨基酸残基的不同：ApoE2在这两个位置均为Cys，ApoE均为Arg，ApoE3分别为Cys和Arg。目前研究认为，正是由于这两个氨基酸残基位点的不同，导致了蛋白质结构域之间相互作用的差异，从而导致其具有不同的生物学活性。

人源性ApoE由299个氨基酸构成，其四级结构有两个结构域：包含有ApoE受体结合区(135～150位氨基酸)的N端结构域(1～191位氨基酸)；包含有脂质结合区(241～272位氨基酸)的C端结构域(222～299位氨基酸)；这两个结构域通过一个铰链区(192～221氨基酸)相连接[4]。与ApoE2、ApoE3相比，ApoE4的结构稳定性降低，使得ApoE4结合脂质的能力减弱，并且更容易被分解。

ApoE是极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、乳糜微粒(CM)和部分高密度脂蛋白(HDL)的结构蛋白，作为配体与LDL受体和ApoE受体结合，主要参与胆固醇的转运及血浆脂蛋白的代谢，同时还具有神经元修复、树突生长、维持突触可塑性及参与调节机体炎症应答反应等作用。

2 ApoE基因多态性与脑血管痉挛

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)主要继发于囊状动脉瘤的破裂，约70％的SAH患者会发生CVS[5-6]。CVS是SAH患者症状加重及预后差的主要原因之一。SAH后CVS的发生机制以及如何治疗是目前研究的热点问题。随着研究的深入，越来越多的学者开始关注遗传背景在此过程中的作用，其中以ApoE基因多态性研究比较深入[7]。

2.1ApoE基因多态性与SAH预后 近年来许多研究发现，ApoE多态性与SAH预后有密切关系[8-10]。动物实验显示[11]，携带ε4等位基因的小鼠发生SAH后神经功能障碍、血管痉挛的发生率以及死亡率都要高于未携带ε4等位基因的小鼠。Lantema等[12]发现SAH非昏迷患者中，ApoE4对认知功能障碍和迟发性缺血神经功能障碍的恢复起负面作用，并且还能增加迟发性缺血神经功能障碍的危险性。Alfieri[13]研究发现非动脉瘤性蛛网膜下腔出血的患者在没有出现明显的神经功能损害的时候，ApoE4基因携带者的社会心理及认知功能要比其他两型的患者差。以上研究说明，ApoE4是SAH不良预后的危险因素，但其具体作用机制目前尚不清楚。尽管如此，也有研究认为ApoE多态性与SAH预后没有相关性[14]，笔者认为这可能与研究对象的年龄、种族和样本量的差异等有关。

2.2ApoE基因多态性与CVS的发生 SAH后CVS通常会导致严重的后果，它是影响SAH预后的重要因素之一。Guo等[7]研究认为在蛛网膜下腔出血的患者中，ApoE4基因携带者与预后较差及脑血管痉挛发生有很大的联系。本课题组的前期研究也发现[15]，在汉族人群中，ApoE基因多态性和脑血管痉挛的发生有关联，ApoE4基因携带者的脑血管痉挛程度更重，且预后较非ApoE4基因携带者差，这与国外研究结果相一致[16-17]。尽管如此，关于ApoE基因多态性在SAH后CVS中的作用机制，目前仍不甚明了。

2.3ApoE多态性与CVS的发生可能机制 血管内皮素(ET-1)被认为是强有力的血管收缩剂，SAH动物模型显示在血管收缩过程中，ApoE与ET-1相互促进[18]，能够引起明显的CVS，且ApoE4的这种作用明显强于其他两种亚型。Leung等[19]认为SAH患者中，ε4等位基因携带者由于ApoE4与血管内皮素的这种相互促进，从而导致了更广泛、更持久的CVS。Alexander等[20]的一项研究显示，SAH患者脑脊液中钙离子水平与ApoE基因多态性相关，但是这种相关性似乎没有影响脑血管痉挛的发生及程度。

一氧化氮(NO)是强效的血管扩张剂，其主要效应是使血管平滑肌细胞松弛，并且能降低血管内ET-1的生成[21]。NO的生成与血液中低密度脂蛋白(LDL)的含量呈负相关[22-23]。Souza等[24]研究发现，携带ε4等位基因者的血浆LDL浓度高于不含ε4等位基因携带者。因此笔者推测ApoE多态性影响SAH后CVS的发生，可能是通过影响LDL代谢，进而影响NO的合成而导致SAH后CVS程度的差异。

3 基于ApoE为靶点的SAH后CVS的治疗及展望

ApoE短肽是一种人工重组的包含ApoE受体结合区的一个ApoE残基片段。目前的研究发现[25]，ApoE短肽能够通过血脑屏障，有减轻CNS炎性反应的作用；进一步研究发现，ApoE短肽可通过减少组胺的释放，从而减轻脑损伤后过度的炎症反应，从而发挥神经保护作用。Gao等[26]在小鼠SAH模型中，通过静脉途径给予拟ApoE短肽，能够减轻CVS程度，改善SAH的预后，并且认为拟ApoE短肽有可能将成为治疗SAH后CVS的一种新颖的方法。ApoE短肽对SAH后CVS的改善作用可能与其抗炎症作用有关。虽然在动物实验中ApoE短肽治疗SAH后CVS的效果显著，但是其临床应用及效果的判定仍需要深入研究。

总之，ApoE是一种与神经系统关系密切的载脂蛋白，它在细胞水平与分子水平上与CVS的许多病理生理过程有着广泛的联系。目前研究结果的差异，可能与人群选择、疾病所处的不同阶段等因素有关。笔者相信随着分子生物学技术的不断提高，以及进一步明确ApoE与CVS在分子机制上的联系,将会极大地推动SAH的基因治疗，改善SAH的预后。

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