进展期非小细胞肺癌的内科治疗进展＊

王欣欣 综述，陈正堂审校

（第三军医大学新桥医院全军肿瘤诊治研究所，重庆400037）

世界卫生组织（WHO）预测，到2025年，中国每年新增肺癌患者将达100万。肺癌将成为严重威胁中国居民生命健康的最大隐形“杀手”。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%～85%。临床确诊的NSCLC多处于进展期（ⅢB、Ⅳ期），此类患者因癌细胞的血行播散及对放、化疗耐受，治疗颇为棘手，5年生存率不足5%。寻找积极有效的治疗新手段迫在眉睫。近年来，随着分子生物学和基因药理学的不断发展，各种新型化疗药物和靶向药物相继问世。如何合理应用这些药物，以循证医学的证据制订个体化的科学治疗方案，是提高疗效、延长生存期的关键。本文就进展期NSCLC内科治疗的若干进展进行综述。

1 一线治疗

对于70岁以下的Ⅳ期NSCLC患者，铂类与第3代细胞毒药物联合化疗是一线治疗的标准方案。目前，包括JMDB在内的许多临床试验研究了不同第3代细胞毒药物与铂类联合化疗的疗效，发现顺铂／培美曲塞（CP）方案治疗非鳞癌的疗效优于顺铂／吉西他滨（CG方案），其总生存期（OS），11.8个月vs 10.4个月（P＝0.005）且血液学毒性发生率更低［1］。2010版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》推荐采用CP方案一线治疗NSCLC，且明确指出CP方案不适用于鳞癌患者。在2010年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项Ⅲ期随机临床研究结果显示，与紫三醇（PC）联合卡铂相比，清蛋白结合紫三醇（nab－P）联合卡铂治疗Ⅳ期NSCLC的总缓解率（ORR）和安全性更高，且对于鳞癌患者，nab－P的ORR较PC提高67%［2］。可见，不同组织类型的NSCLC对各种细胞毒药物的反应性可能不同，临床应根据患者的病理诊断选取最适合化疗方案。

对于年龄在70岁以上且PS评分为0～2分的老年NSCLC患者，由于其对化疗的耐受性较低，过去主张采用单药化疗方案。然而，新近研究证实，与单药化疗相比，紫三醇／卡铂双药联合方案可显著提高OS和无进展生存期（PFS），有望成为该类患者新的治疗方案［3］。对于不能耐受铂类药物的患者，一些非铂药物的两药联合方案如吉西他滨加多西他赛方案也有不错的疗效［4］。

上述第3代细胞毒药物（如紫三醇、吉西他滨）的出现，虽较大程度地提高了Ⅳ期NSCLC的生存期和生存率，但近年来NSCLC的化疗已逐渐步入平台期，而分子靶向药物的出现为提高NSCLC疗效带来了新的希望。现已有不少临床试验比较了靶向药物与化疗药物在NSCLC一线治疗中的疗效。

Pirker等［5］研究入组1 125例初治ⅢB／Ⅳ期 NSCLC患者，给予顺铂／长春瑞滨（CV）方案或CV联合西妥昔单抗治疗，结果显示，联合西妥昔单抗治疗组OS为11.3个月，1年生存率为47%，而化疗组分别为10.1个月和42%。该研究首次证实了一线化疗联合抗EGFR靶向治疗可明显延长NSCLC患者的OS。Sandler等［6］研究结果显示，与单纯紫杉醇／卡铂化疗相比，贝伐单抗联合紫杉醇／卡铂一线治疗非鳞型晚期NSCLC，患者客观缓解率（10%vs 27%，P＜0.01）显著提高，PFS显著延长（4.5个月vs 6.4个月，P＜0.01），但是严重出血危险（0.7%vs 4.4%，P＜0.01）增加。2010版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》也建议采用贝伐单抗与紫杉醇／卡铂联合应用于一线治疗无出血史的晚期非鳞型NSCLC。

以上研究显示靶向药物联合化疗药物一线治疗NSCLC取得了较好的疗效，那么，对于不能耐受一线化疗的患者，是否可单独采用靶向药物作为一线治疗方案呢？其疗效又如何？

Mok等［7］研究结果显示，吉非替尼组的1年PFS率显著高于顺铂／紫三醇组（24.9%vs 6.7%，P＜0.05），且对于EGFR突变的患者吉非替尼治疗的有效率明显高于化疗者（71.2%vs 47.3%），而EGFR野生型患者接受吉非替尼治疗有效率仅1.1%，低于化疗组的23.5%。此研究结果显示，吉非替尼一线治疗NSCLC较含铂双药化疗有效，且EGFR突变对吉非替尼一线治疗NSCLC疗效有较好的预测作用。

2010年ASCO年会上报道的TORCH研究结果显示，一线吉西他滨加顺铂／二线厄洛替尼方案组的PFS和OS均较一线厄洛替尼／二线吉西他滨加顺铂方案组长（5.7个月vs 2.2个月，P＜0.05；10.9个月vs 7.7个月，P＜0.05），厄洛替尼似乎应作为二线而不是一线使用［8］。但实际上，仔细分析可发现，TORCH的研究对象是白种人群，而白种人90%以上的人群是EGFR野生型患者，无论一线还是二线使用靶向药物，有效率均较低。因此，究竟一线还是二线使用靶向药物取决于EGFR的突变状态。对于野生型患者应一线化疗二线靶向治疗，而对于突变型患者则应一线靶向治疗二线化疗。最近更新的OPTIMAL研究数据也进一步证明，厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变的NSCLC患者较标准一线化疗能够显著延长PFS，而在分层分析中，不论年龄、性别、PS评分、疾病分期、组织学类型和吸烟状况，厄洛替尼组的PFS均显著获益，且接受厄洛替尼治疗的患者生活质量显著好于接受化疗者［9］。

2 维持治疗

进展期NSCLC一线化疗后是否应继续采用化疗药物或靶向药物进行维持治疗是当前肺癌治疗中又一颇具争议的问题。而在维持治疗中，是继续采用一线有效药物延缓肿瘤复发和进展，还是换用非交叉耐药的二线药物推迟肿瘤细胞耐药的发生更是争论的焦点。

一项研究表明，培美曲塞维持治疗疗效的Ⅲ期临床试验入组663例经过4个周期含铂化疗后无进展的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，随机采用培美曲塞或安慰剂进行维持治疗。结果显示，培美曲塞组较安慰剂组OS显著延长（13.4个月vs 10.6个月，P＝0.012）。分层分析显示，在非鳞癌组中，培美曲塞OS显著延长（15.5个月vs 10.3个月，P＝0.002），而鳞癌组培美曲塞与安慰剂组的OS比较差异无统计学意义［10］。据此，美国FDA已通过培美曲塞作为4个一线含铂双药化疗后无进展的局部进展或转移的NSCLC患者的维持治疗方案。Ciuleanu等［11］研究结果也证实培美曲塞维持治疗可使患者PFS延长65%，患者疾病进展或死亡风险降低50%，且非鳞癌患者的可有更多的临床获益（OS，15.5个月vs 10.3个月）。2010年版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》更是明确指出针对非鳞癌患者培美曲塞可作为维持治疗方案（2B类推荐）。而最新的一项研究发现培美曲塞组较安慰剂组的PFS显著延长（4.5个月 vs 2.6个月；HR：0.44，CI：0.36～0.55，P＜0.01），OS也显著延长（15.5个月vs 10.3个月；HR：0.70，CI：0.56～0.88，P＝0.002）［12］。

关于单药化疗作为维持治疗的疗效，2010的ASCO年会上，Belani等［13］报道了一项比较一线吉西他滨加卡铂化疗后吉西他滨维持治疗对比最佳支持治疗的Ⅲ期临床试验数据。结果显示，维持治疗组和最佳支持治疗组的中位PFS分别为3.9个月和3.8个月，中位OS分别为8.0个月和9.3个月（P＝0.84，HR＝0.97，95%CI：0.72～1.30）。可见，单药化疗维持治疗并非都能成功。晚期NSCLC维持治疗之辨，由于一线化疗后患者的PS状态较差，对于继续化疗的耐受也降低，那么作为安全性高、毒性及不良反应小的靶向药物是否能够替代化疗药物成为NSCLC新的维持治疗方案呢？新近一些研究提供了靶向药物维持治疗的临床疗效分析结果。

2009年ASCO年会上，Miller等［14］报道了一项关于厄洛替尼维持治疗的Ⅲ期临床研究（ATLAS研究），该研究纳入768例经4个周期贝伐单抗加化疗后疾病稳定的ⅢB／Ⅳ期NSCLC患者，随机给予贝伐单抗加厄洛替尼或贝伐单抗加安慰剂治疗。结果显示，厄洛替尼组患者的PFS明显优于安慰剂组（4.8个月vs 3.7个月，P＝0.001 2）。2010年的ASCO年会上，Kabbinavar等［15］报道了ATLAS最新的研究结果，厄洛替尼组患者的OS明显优于安慰剂组（15.9个月vs 13.9个月，HR＝0.90，95%CI：0.74～1.09，P＝0.268 6）。

意大利学者Cappuzzo等［16］的一项Ⅲ期临床研究（SATURN研究）显示，厄洛替尼维持治疗组所有的患者均有PFS获益；分层分析显示，EGFR突变型患者使用厄洛替尼维持治疗较安慰剂组更能明显延长患者的PFS（12.3周vs 11.2周）。因此，选择优势人群进行靶向维持治疗是提高疗效的前提。

日本的Takeda等［17］研究比较了6周期含铂双药方案和3周期含铂双药方案加吉非替尼治疗进展期NSCLC的疗效。结果显示，吉非替尼治疗组PFS明显延长（HR＝0.68；95%CI：0.57～0.80；P＜0.001），OS比较差异无统计学意义（HR＝0.86；95%CI：0.72～1.03；P＝0.11），而在亚组分析中，吉非替尼治疗组OS显著长于化疗组（HR＝0.79；95%CI：0.65～0.98，P＝0.03）。可见，吉非替尼作为维持治疗具有光明前景，尤其是对于腺癌患者。今年的ASCO大会报道的INFORM研究数据也显示吉非替尼较安慰剂更能延长EGFR突变患者的PFS，且耐受性较好。

3 二线治疗

经一线治疗后疾病复发或进展的晚期NSCLC患者，需要进行二线治疗。常用的二线药物包括培美曲塞、多西他赛、厄洛替尼或吉非替尼。早期临床研究证实，多西他赛可延长患者生存期，改善患者生活质量［18］，而培美曲塞的疗效与多西他赛类似，且不良反应较轻［19］。最近报道的一项Ⅲ期临床试验比较了长春氟宁（vinflunine）和多西他赛二线治疗含铂化疗后NSCLC的疗效。研究入组551例患者，采用长春氟宁或多西他赛治疗直到病情进展或出现不能耐受的毒性反应。结果显示，两组的中位PFS均为2.3个月，中位OS分别为6.2个月和7.2个月（HR：0.973；95%CI：0.805～1.176），二者的疗效相当。此外，长春氟宁不良反应的发生率稍高于多西他赛，但这些反应都是较易处理的，因而研究者认为长春氟宁可作为NSCLC的又一种二线化疗药物［20］。

近年来，靶向药物作为NSCLC的二线治疗的研究也较多。ISEL研究对吉非替尼治疗晚期NSCLC的疗效进行了评估，结果显示，吉非替尼可延长非吸烟、腺癌和亚裔患者的中位生存时间，其有效率也较安慰剂组高。随后，ISTANA研究也比较了吉非替尼与多西他赛二线治疗进展期NSCLC的疗效。结果显示，吉非替尼组和多西他赛组的6个月PFS率分别为32%和13%（HR＝0.729，P＝0.044 1）。尽管两组OS尚未达显著差异，但初步分析提示吉非替尼组有优于多西他赛组的趋势。安全性和耐受性方面，吉非替尼组3／4级不良事件或严重不良事件发生率均低于多西他赛组。2009版的《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》已将吉非替尼列为Ⅳ期NSCLC患者的二线治疗药物。而研究显示，厄洛替尼可有效延长晚期进展期NSCLC患者总生存期（6.7个月vs 4.7个月，P＝0.001），且最近来自台湾的5家研究中心回顾性分析了厄洛替尼和吉非替尼治疗NSCLC的临床数据，结果显示，厄洛替尼组患者的PFS和OS均较吉非替尼组长（4.6个月vs 3.6个月，P＜0.05；10.7个月vs 9.6个月，P＜0.05），且腺癌患者获益更显著［21］。可见，厄洛替尼有望成为进展期肺腺癌患者优势二线治疗靶向药物。

ZEAL研究是一项比较范德他尼联合培美曲塞用于晚期NSCLC二线治疗疗效的随机双盲Ⅲ期临床研究［22］。研究入组534例患者，随机给予范德他尼联合培美曲塞或安慰剂联合培美曲塞治疗。结果显示，范德他尼联合培美曲塞组与安慰剂组相比，两者的PFS和OS差异均无统计学意义。但范德他尼联合培美曲塞组缓解率较高（19.1%vs 7.9%，P＜0.01），同时皮疹、腹泻、高血压的发生率也较高。而来自ZODIAC研究的最新结果显示，范德他尼联合多西他赛却可显著延长患者的PFS（4.0个月vs 3.2个月，P＜0.01）［23］。

综合以上研究，考虑到疗效、耐受性以及治疗的方便性和效价比，在晚期NSCLC二线治疗中可优先选择靶向药物，然而昂贵的费用却让患者望而却步。但一项来自英国的厄洛替尼与多西他赛经济效益比较分析却显示，对于进展期NSCLC的二线治疗，与多西他赛相比，使用厄洛替尼可为患者节省约226英镑［24］。因此，从卫生经济学的角度来讲，分子靶向药物是进展期NSCLC二线治疗的明智选择。此外，一项随机双盲Ⅲ期临床试验的数据显示，中国完全自主知识产权的小分子靶向药物埃克替尼作为晚期NSCLC二线用药的疗效与吉非替尼相当，且耐受性更好，价格实惠，势必成为国人晚期NSCLC二线治疗的首选药物［25］。

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