结核性脑膜炎化疗中类赫氏反应的防治

赖桂萍 詹小涛 曹东晖

类赫氏反应是发生在应用抗结核药物治疗结核病过程中出现的病情暂时性“恶化”的现象[1]。据报道，结核性脑膜（脑）炎在化学治疗过程中，因类赫氏反应而出现病情暂时性恶化者的比例相对其他部位结核病变要高[2]，因中枢神经系统解剖结构的特点，如处理不及时或处理不当，可能导致严重并发症，甚至可能导致脑疝而死亡。本院感染科近年来采用化疗药物小剂量开始，酌情在3～7天内逐渐加到足量，同时调整糖皮质激素、甘露醇用量及间隔，风险及费用低，效果好。报告如下。

1 资料

1.1 一般资料

本组为我院感染科2006年到2010年收治的住院患者23例，男17例，女6例。年龄2个月至61岁，其中2月～12岁7例，18岁～29岁9例，32岁～43岁4例，55岁～61岁3例，平均(25.55±18.43)岁。

1.2 诊断标准

根据既往史、结核病接触史、临床症状及体征、结核菌素试验、脑外结核、头颅CT或MRI检查、腰椎穿刺脑脊液检查[3]，以及抗结核治疗效果等确诊。

1.3 诊断情况

6例有肺结核患者密切接触史，3例既往有肺结核或肺外结核病史，1例起病20余天前有自然流产史。

临床表现：14例发热，9例头痛，5例呕吐，11例意识障碍，5例精神异常，4例肢体运动障碍，2例失语，4例抽搐，2例因咳嗽咳痰或伴气促起病确诊为肺结核后在行化疗当天或次日出现头痛、意识障碍。

胸部影像学提示急性或亚急性血行播散型肺结核11例，浸润型肺结核并亚急性血行播散2例，浸润型肺结核并空洞或胸腔积液6例，原发型肺结核1例，胸片未见异常1例；颅脑CT或MRI提示交通性脑积水13例，局部有略低或高密度影或梗死10例，未见异常表现2例；腹部影像学提示肠梗阻或腹腔积液拟诊为合并肠结核或结核性腹膜炎3例；行腰椎穿刺查CSF符合TBM的CSF改变21例；结核抗体阳性18例，PPD试验阳性仅3例。

病程在2周内14例，2周～1个月3例，超过1个月6例。合并酒精性肝病、高血压1例，乙型肝炎病毒表抗原携带2例，腰椎结核、痛风1例，纵隔气肿1例。

所有病例抗结核治疗均有效。

2 方法

2.1 化疗 在知情同意下，少儿病例用链霉素、异烟肼、利福平或利福霉素、吡嗪酰胺三联或四联方案，成人病例用链霉素、异烟肼、利福平或利福霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或及喹诺酮类四联或五联方案。首剂只用公斤体重足量的1/6～1/3，尤其是快速杀菌剂，观察病情有好转表现或无加重现象则于第2d开始逐渐加到足量。若有病情加重表现，则在原治疗基础上稍减快速杀菌剂用量，加大激素用量，增加脱水剂给药间隔。给足个体全量所用时间为5～10天。

2.2 糖皮质激素治疗 地塞米松0.17mg·kg-1·d-1到1.5mg·kg-1·d-1，根据病情酌情调整，最大量成人每日达30mg。出院时根据剂量转换为强的松片口服，逐周减量，总疗程1.5～2个月。

2.3 脱水治疗 以20%甘露醇0.5g·kg-1次，根据病情调整给药间隔q4h到q12h不等，部分病例辅以速尿与甘露醇交替应用，个别病例使用甘油果糖行脱水冶疗。

2.4 脑细胞代谢或营养调节 以细胞色素C、胞二磷胆碱、脑活素、脑蛋白水解物、醒脑静等。

2.5 免疫调节 部分体质显著低下病例予静注人丙种球蛋白、干扰素调节免疫力。

2.6 高压氧疗 部分脑炎病例并有肢体运动障碍、失语者予高压氧疗。

2.7 支持对症 显著低蛋白血症予人血白蛋白。进食欠佳者予氨基酸、能量合剂。

3 结果

本23例患者，住院时间15d～35d，随防时间3～12个月，治愈20例，好转1例。

本组患者在抗结核治疗中，仅1例幼儿病例在开始化疗后第3天抗结核药加量后出现类赫氏反应，表现为昏迷程度加深，双侧瞳孔不等大，对光反射迟钝，四肢肌张力较前明显下降，经减少异烟肼用量并缩短脱水药间隔，同时加大激素用量，第4天即好转平稳，第6天再增加异烟肼用量未再见病情恶化表现。

本组病例类赫氏反应发生比例为4.3%（1/23例），与既往文献报道的发生率13.8%（26/189例）、24.5%（12/49例）相比差异有显著性（x2检验，P＜0.05）。

4 讨论

赫氏反应（Jarisch-Herxheimer reaction）最早由奥地利皮肤病学家Jrisch Adolf Herxheimer、Karl Herxheimer两兄弟在应用汞、砒霜及铋治疗梅毒过程中发现，患者表现为高热、大汗、盗汗、恶心及呕吐症状，皮肤病变扩大、恶化等，随着治疗进程的继续，上述反应消失、缓解，表现为一过性、暂时性“恶化”现象，此反应因发现者而命名，临床上应用抗生素治疗其他疾病时亦可发生。此类反应发生在应用抗结核药物治疗结核病过程中，称类赫氏反应。

在肺结核治疗中类赫氏反应临床表现为高热等结核中毒症加重，肺部结核病灶增多增大，新出现胸膜腔、心包、腹膜腔等浆膜腔积液或原有浆膜腔积液量增多，颈部、肺门和（或）纵隔、腹腔新生淋巴结肿大或原有淋巴结肿大急剧增大、软化。但在新出现病灶内、浆膜腔积液中无结核菌存在[1]。发生在中枢神经系统结核病变即结核性脑膜炎或结核性脑膜脑炎（统称为结脑，TBM）抗痨治疗中类赫氏反应则表现为颅高压症状、脑膜刺激症状加重，出现意识障碍或意识障碍加重，甚至形成脑疝，脑脊液中白细胞和蛋白上升，CT或MRI提示脑水肿加剧等，如处理不及时，可造成死亡[2]。

类赫氏反应通常发生在于抗结核治疗1～个3月内，发生机理众说不一，但普遍认为主要是由于体内活跃增殖的结核杆菌在化疗初期被异烟肼、利福平等强杀菌药急剧大量杀死，游离菌体成分磷酯和蛋白作为抗原，使处于高敏状态的肺淋巴、浆膜、脑膜等发生变态反应所致[4-5]。中枢反应的发生亦可能系脑脊髓膜血管扩张、渗出增多引起[6]。这为类赫氏反应激素治疗有效提供了理论依据。

通常认为，类赫氏反应转归是良性的。对肺结核治疗中的类赫氏反应，一般情况下只需坚持原方案治疗并对症处理症状很快消失，无须更改治疗方案。但如发生肺不张，胸、腹及心包积液，淋巴结软化破溃等这些给患者带来一定痛苦的情况，除应保持原方案化疗外，还应对症处理，如胸、腹及心包积液患者予强的松口服及抽液对症处理。对淋巴结肿大软化者尽量采取保守抽脓清洗法。如果原方案治疗3月病灶无好转反而恶化，则应考虑更改方案[7]。对于结脑抗结核治疗中的类赫氏反应，也认为不需停用抗结核治疗，而予加大激素剂量并加强脱水治疗，数天即好转，但处理应及时。两篇报道的好转时间分别为7d～10d和2d～14d[2-6]。焦颖等报道在26例TBM小儿抗结核治疗中出现类赫氏反应病情恶化表现后均继续抗结核治疗，11例加大激素剂量，24例加大或加用甘露醇剂量,或联合应用20%白蛋白和速尿等脱水剂,辅以降温、止惊等对症治疗。全部病例均获好转。须提出的是，其中3例采取措施较迟,治疗效果差，1例出现脑疝，治疗1w～2w病情才改善[2]。此提示发生在结脑抗痨治疗中的类赫氏反应较其他部位结核病变治疗过程中出现的有更高的严重并发症致死亡的风险性，有必要探讨更妥当的防治方法。

在应用青霉素治疗钩端螺旋体病或梅毒过程中，尤其是钩体病，为尽可能避免诱发赫氏反应而加重病情，一般主张减少青霉素首剂用量，病情重可在2h时后再追加剂量。因在单位时内进入体内的青霉素量较小，故不易诱发赫氏反应，或同时加用氢化可的松[8]。参照此，本组患者采用抗结核药物首剂减量，在5～10天内逐渐加到个体足量的方案，同时予糖皮质激素、脱水剂并酌情调整给药剂量及间隔，类赫氏反应的发生率显著低于两篇前期文献报道的发生率（2/23例与26/189例、12/49例，P＜0.05）。发生类赫氏反应的1例小儿病例，在稍减异烟肼剂量，缩短脱水剂间隔，稍增加激素剂量后，1天即见好转。表明这种给药方式为结核脑治疗中防治类赫氏反应引起严重并发症的一种有效措施。除降低诱发赫氏反应发生的机率或强度外，激素的使用能降低细胞通透性，减少炎性反应和渗出，且有抗纤维增生作用，降低颅内压，减少粘连和阻塞[9]，在一定程度上缓解了赫氏反应对机体的不良影响。

但本组病例数有限，且无观察对照，确切效果尚有待前瞻性研究进一步观察分析。而且，对于在5～10天内抗痨药物始达足量与耐药性产生的相关性，也有待进一步探讨。

此外，本组中有2例患者在收住院治疗时，1例确诊双肺浸润型肺结核并酒精性肝病、高血压，1例确诊双肺浸润型肺结核并亚急性血行播散型肺结核，在给予标准IRSZ四联、足量抗结核化学治疗后当日晚或次日出现昏迷、上肢肌张力增加、大汗、尿失禁，经行头颅CT及CSF检查后确诊为TBM。前者经调整治疗后好转，最终获临床痊愈，后者虽经抗结核药物减量应用、增加激素加强脱水1周稍见好转后在家属强烈要求中转治上级医院。此提示，在结核病的临床诊治中，对有血行播散型肺结核患者或继发性肺结核有明显免疫抑制因素的患者，因其合并结核性脑膜（脑）炎的可能性较大，而且尚存在类赫氏反应引起双肺病灶增多增大、浆膜拜腔积液出现或增多而诱发呼吸衰竭的风险，故认为也宜按结核脑膜（脑）炎的抗结核化学药物从小剂量逐渐加到足量，同时加用激素治疗。

[1]丁卫民,杨俊行,崔秀琴,等.肺结核患者化疗中类赫氏反应68例分析[J].医药产业资讯,2005(9):26-27.

[2]焦颖,李光乾,林忠东,等.小儿结核性脑膜炎治疗早期病情暂时性恶化26例报告[J].温州医学院学报,2003,33(6):421.

[3]谢惠安,杨国太,林善梓,等.现代结核病学[M].北京:人民卫生出版社,2000:289-291.

[4]吴焕昌,吴浩如,梁国超,等.结核病化疗初期类赫氏反应四例报告并文献复习[J].中华结核和呼吸杂志,1995,12(6):384-386.

[5]何国钧,潘希,陈施惠,等.抗结核治疗中出现的脑结核病(附3例报告)[J].中国防痨杂志,1990,12(4):68.

[6]毛力菲,陈丽萍.结核性脑膜炎12例早期治疗过程中的暂时性恶化[J].中华神经科杂志,2001,34(5):275.

[7]樊晖,杜雨华,李雁丽.抗结核治疗中57例类赫氏反应观察和分析[J].实用预防医学,2005,12(2):352-353.

[8]李梦东,王宇明.实用传染病学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2005:987.

[9]朱成祥.小儿结核性脑膜炎的诊治分析(附90例报告)[J].当代医学,2009,15(9):37-38.