临床思维指导下的癌痛药物治疗

王元，杨 懿，朱 斌，余 波，翟 青（1.复旦大学附属肿瘤医院药剂科，上海0003；.复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 0003；3.复旦大学附属肿瘤医院麻醉科，上海 0003）

随着发病率逐年上升，恶性肿瘤已经成为了威胁人类健康的最大敌人。疼痛是肿瘤患者尤其是晚期患者常见的症状，不仅严重影响肿瘤患者的生活质量，并且会对治疗产生负作用。药物治疗是缓解、控制癌痛的重要方法之一。但目前仍有大约1/3的癌症患者对疼痛治疗不足或根本没有治疗，另一方面又在镇痛药物滥用现象。为规范、合理、个体化地制订癌痛患者药物治疗方案，就必须以药物治疗的临床思维为指导，从疾病、患者、药物3个方面综合分析具体病例的临床资料，才能提高癌痛治疗效果，降低药物不良反应[1]。

1 疾病因素与癌痛治疗的合理用药

1.1 癌痛的病因

世界卫生组织将癌痛分为4类:肿瘤侵犯所致的疼痛、抗肿瘤治疗所致的疼痛、与肿瘤相关的疼痛、与肿瘤或治疗无关的疼痛。在处理癌痛患者时，首先应当明确癌痛病因，选择正确的对因治疗药物。如:（1）肿瘤侵犯骨骼，可使破骨细胞活性增高、局部前列腺素及炎性因子增多导致骨疼痛，因此最好合用非甾体类抗炎药及双膦酸盐类药物（帕米膦酸盐、唑来膦酸盐等）；（2）肿瘤侵犯神经或放疗所致神经纤维化应用卡马西平可明显改善疼痛；（3）化疗引起的栓塞性静脉炎，采用肝素抗凝治疗，可减轻下肢疼痛；（4）化疗药物所致白细胞大量破坏和血清、尿中尿酸浓度增高，诱发痛风，可采取服用别嘌呤醇或碱化尿液等措施来缓解疼痛；（5）长春碱类化疗药物（如长春新碱、长春花碱）会导致疼痛性、对称性多神经病变，可予以卡马西平治疗；（6）癌症患者的焦虑性疼痛可采取联合抗焦虑或抗抑郁药物（如苯二氮类药物、5-羟色胺再摄取抑制剂）治疗。

1.2 癌痛的评估

对癌痛的严重度进行评估是进行制订药物治疗方案的基础，目前国际上较为通用的疼痛强度评估方法为数字分级法（NRS），即用0～10代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为剧痛。癌痛初次药物治疗后对于轻度疼痛（1～3）的再评估时间为24～72 h，中度疼痛（4～6）的再评估时间为24～48 h，重度疼痛（7～10）的再评估时间为24 h，以确定后续治疗的方案或药物剂量。

1.3 癌痛的分度

癌痛药物治疗应以三阶梯治疗原则为指南，按阶梯选择相应的药物及其剂量。轻度疼痛应使用非甾类抗炎药（NSAIDs）:对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸；中度疼痛应使用弱阿片类药物:可待因、曲马多；重度疼痛应使用强阿片类药物:吗啡、羟考酮等。

2 患者因素与癌痛治疗的合理用药

2.1 一般情况

患者的一般情况包括年龄、性别、身高、体重、职业、肝肾功能等，这些因素对制订用药方案十分重要。例如:（1）男性的耐痛能力一般都较女性强[2]，在给药时止痛药的剂量男性应该小于女性；（2）老年人肝脏合成白蛋白功能减退，血浆中白蛋白约减少20%，血浆中游离药物浓度增加，致使老年人对于阿片类药物的敏感性增加，使用时需要减量50%[3]；（3）体重轻于标准的患者，应减少吗啡类制剂的初始剂量；（4）哺乳期妇女应避免服用可经乳汁排泄的碱性止痛药，如吗啡；（5）吗啡、芬太尼会引起嗜睡、眩晕，使用时应避免驾车或高空作业；（6）肾功能减退患者应避免使用非甾类抗炎药，即使是使用阿片类药物也应随肾功能水平相应地调整药物剂量（肾损伤程度与止痛药物选择见表1）。

2.2 疾病史

全面了解癌痛患者的疾病史，尤其是患者的基础疾病或伴随疾病，可以有效避免癌痛治疗药物对基础疾病或伴随疾病的影响，降低药源性疾病的发生。表2中列举了部分基础疾病应避免使用的止痛治疗药物。

表2 部分基础疾病应避免使用的止痛药物Tab 2 Analgesics which should not be used for some primary diseases

2.3 手术史

对于实施胃、肠手术的患者，无论是术前术后都因避免使用NSAIDs，以避免胃肠道出血或吻合口漏。对于手术患者不应使用芬太尼透皮贴剂进行镇痛治疗，因为在术后无法在短期内逐渐增加芬太尼的用量达到镇痛效果，并且可能会导致严重的或威胁生命的肺通气不足。

2.4 用药史

癌痛患者在服用止痛药物期间会短期或长期使用一些其他伴随治疗药物，了解患者的用药史可以避免药物间的相互作用，防止影响药物疗效和产生药品不良反应。如:（1）长期服用抗凝药物华法林、阿司匹林的患者，在使用止痛药物时应避免使用NSAIDs，为避免出血倾向，可考虑使用曲马多，或调整抗凝药物的剂量，并监测国际标准化比值（INR）；（2）帕金森病患者长期使用司兰吉林进行治疗时，要避免合用哌替啶、芬太尼、吗啡类制剂，否则可能引起血压骤然升高、心动过速、呼吸困难等严重不良反应；（3）长期服用吗啡的癌痛患者，不宜选用药酶抑制剂西咪替丁作为化疗时的胃肠道保护剂，以免导致吗啡的代谢减慢、呼吸抑制发生率提高、神经紊乱、肌肉抽搐，可改用质子泵抑制剂（奥美拉唑等）；（4）服用吗啡类药物的癌症患者同时应用环磷酰胺化疗时，可能使环磷酰胺的毒性增加，应密切观察不良反应。

3 药物因素与癌痛治疗的合理用药

3.1 治疗药物的分类

目前镇痛药物主要可分为阿片类、NSAIDs和其他辅助药物。阿片类药物包括强阿片类药物（如吗啡、哌替啶、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、羟考酮、美沙酮等）和弱阿片类药物（如可待因、曲马多等）；NSAIDs包括非选择性COX抑制剂（布洛芬、美洛昔康、双氯芬酸等）和COX-2抑制剂（塞来昔布）；辅助药物包括抗抑郁药（如阿米替林、氟西汀等）、镇静催眠抗焦虑药（如苯二氮类）、抗惊厥药（如苯妥英钠、加巴喷丁等）、糖皮质激素和其他（如氯胺酮、阿托品、双磷酸盐、维生素B12、卡马西平、利多卡因等）。

3.2 药效学

阿片类药物通过激动中枢的μ阿片受体产生强大的镇痛作用，主要用于治疗中、重度疼痛，是癌症患者止痛的主要用药。本类药物具有成瘾性及呼吸抑制等不良反应，但无剂量封顶效应。

NSAIDs主要通过抑制外周COX，减少前列腺素（PG）等炎症介质的释放产生外周性镇痛作用。主要用于治疗轻度疼痛，对炎症性疼痛效果良好；也可作为阿片类药物的辅助用药。本类药物无成瘾性，但有剂量封顶效应。

3.3 药动学

药动学特征是药物个体化治疗的重要依据，应根据药物的起效时间、维持时间、消除时间、代谢途径选择合适的止痛药物。

以吗啡为例，其起效时间与半衰期几乎一致，缓控式片剂达峰时间较长，半衰期为3.5～5 h，作用时间可维持12 h；而注射液半衰期为1.7～3 h，作用时间维持4～6 h。羟考酮控释片为双相吸收模式，其吸收半衰期分别为0.6 h和6.9 h，这一特点使羟考酮既可持续发挥镇痛作用，又可以迅速达到镇痛效果[4]。芬太尼类主要经过细胞色素P450酶（CYP）3A4代谢，而羟考酮、曲马多主要经过CYP2D6代谢，当合并用药中有相应药酶的抑制剂或诱导剂时可干扰药物的代谢，影响药物疗效。

3.4 药物的剂型与给药方式

目前临床常用的止痛药物剂型有片剂（包括缓控释制剂）、注射剂、透皮贴剂。对于癌痛患者的药物治疗，首选为口服制剂，其中缓控释制剂不可以嚼碎。对于无法口服、吸收不良或依从性差的患者，可使用芬太尼透皮贴剂，但起效时间较长，通常在使用后6～12 h才发挥镇痛作用，故不宜用于突发性疼痛的患者，且患者处于发热状态时也不宜使用。有文献报道硫酸吗啡控释片直肠给药的止痛效果、生活质量改善情况与口服给药相同，而且起效快、不良反应少于口服给药，最大剂量仅为310 mg·d－1[5]，明显低于口服药物剂量，适用于不能口服或口服不良反应较多的患者[6]。

3.5 药物的剂量

由于个体差异性较大，能达到最大止痛效果的阿片类药物的剂量差异很大。对于每个患者而言，最大剂量是不同的。需要针对不同个体进行剂量调整。

以吗啡类药物为例，第1天:固定量＝吗啡控释片（10～30 mg），q12h，解救量＝吗啡即释片（2.5～5 mg），q2～4h；第2天:固定量（q12h）＝前日总固定量+前日总解救量，解救量＝当日总固定量的10%；随后:依法逐日调整剂量至疼痛级≤2。

阿片类药物剂量换算为:（1）注射吗啡10 mg＝口服吗啡30 mg ；（2）吗啡∶羟考酮＝1∶0.5；（3）吗啡控释片（30 mg，bid）＝芬太尼贴剂（4.2 mg）。

需要注意的是当疼痛不能被很好地控制时，应继续增加药量。虽然长期服用阿片类药物会出现耐药性，但要认识到耐药性和躯体依赖性并不等同于精神依赖性，对成瘾性的顾虑不应成为充分止痛治疗的障碍。

3.6 药品不良反应

全面了解止痛药物的不良反应有利于医师或药师有效采取相应的防治措施。阿片类主要不良反应的防治药物可见表3。

表3 阿片类药物主要不良反应的防治药物Tab 3 Drugs for preventing and treating adverse drug reaction induced by opioid

3.7 药物相互作用

药物相互作用包括药效学相互作用和药动学相互作用，不合理配伍会产生严重的药物不良反应。例如药效学相互作用:（1）NSAIDs与肝素、华法令、氯吡格雷、银杏制剂可产生协同作用，使机体凝血时间延长，增加出血危险；（2）阿托品可加重阿片类药物的尿潴留作用；（3）吗啡与林可霉素合用可诱发假膜性型肠炎；（4）氟喹诺酮类药物与NSAIDs（布洛芬、氟比洛芬等）合用，可引起中枢性痉挛发作[7]；（5）吗啡与含镁、铁、铝等药物同时服用可产生沉淀，降低镇痛效果。又如药动学相互作用:（1）CYP3A4抑制剂（胺碘酮、氟西汀、红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑等）可延缓经CYP3A4代谢的芬太尼代谢，使其血药浓度升高，易导致呼吸抑制，而头孢菌素、特比萘芬则不会干扰芬太尼的肝脏代谢；（2）氟伐他汀可抑制CYP2D6，与羟考酮合用可使羟考酮血药浓度增加，易引起蓄积中毒[8]，可改用经CYP3A4代谢的辛伐他汀、阿托伐他汀。

4 总结

总之，癌痛的药物治疗需详细讯问病史、明确诊断，正确选择治疗药物及其剂量与剂型，避免药物相互作用，提高癌痛患者的治疗疗效，改善生活质量。

[1]邱东鹰，蔡映云.药物治疗中的临床思维基础[J].上海医药，2004，25（10）:437.

[2]刘红菊，左萍萍，黄宇光.疼痛的性别差异[J].国际麻醉学与复苏杂志，2007，28（5）:422.

[3]周仁龙，王珊娟.老年人阿片类药物的药代动力学进展[J].国外医学-麻醉学与复苏分册，2004，25（1）:39.

[4]阴元魁，高永亮，李明亚.羟考酮的研究进展[J].中国医院药学杂志，2008，28（1）:57.

[6]董 艳，倪美量，吕巧儿，等.硫酸吗啡控释片直肠给药治疗中晚期癌性疼痛临床疗效观察[J].中国药房，2008，19（29）:2 283.

[7]张 杰.氟喹诺酮类药物致癫痫32例临床分析[J].中国保健营养-临床医学学刊，2010，19（7）:33.

[8]章飞凤.氟伐他汀的研究进展[J].中国实用医药，2007，12（2）:139.