抗抑郁新药琥珀酸去甲文拉法辛的研究进展Δ

孟江平（1.重庆文理学院化学与环境工程学院，重庆永川 402160；2.重庆市高校微纳米材料工程与技术重点实验室，重庆永川 402160）

2008年2月29日，由Wyethpharms inc制药公司开发的抗抑郁新药琥珀酸去甲文拉法辛（Desvenlafaxine succinate，DVS）经美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，该药是美国FDA批准治疗抑郁症的首个5-羟色胺（5-HT）-去甲肾上腺素（NA）再摄取抑制剂，是目前全球最广泛处方用药的抗抑郁药。DVS能够有效抑制5-HT和NA重摄，比传统抗抑郁药对5-HT的选择性吸收抑制效果好[1，2]，其抗抑郁效果与文拉法辛相似[3]，可用于治疗重性抑郁症（MDD）。本文将从药理学、药动学和临床研究等方面对该药进行介绍。

1 性状

DVS化学名为1-[2-（二甲胺）-1-（4-羟基苯基）乙基]环己醇琥珀酸一水合物，英文名为2-（1-hydroxycyclohexyl）-2-（4-hydroxyphenyl）ethyl]dimethylammonium-3-carboxypropanoate monohydrate），分子式为C16H25NO2·C4H6O4·H2O，相对分子质量为399.48，化学结构式见图1。

图1 琥珀酸去甲文拉法辛的化学结构式

2 药理学

DVS是抗抑郁药文拉法辛的O-去甲基活性代谢产物，是一种强效、选择性5-HT和NA再摄取抑制剂，能够有效抑制人脑对5-HT和NA重摄去作用，其抗抑郁效果与文拉法辛相似，可作为首选药物，用于MDD患者的治疗，是其首选药物。其作用机制与盐酸文拉法辛并无很大差异，无需通过细胞色素P450（CYP）2D6代谢，有利于与同一代谢方式的常用处方药联合用药，是一个双通道抑摄取剂，具有耐受性强、安全性好、生物口服利用度高等特点[4]。

体外试验表明，本品抗抑郁活性较好，与文拉法辛类似，能有效逆转蛇根碱诱导的小鼠体温过低，诱导松果体β-肾上腺敏感度降低。本品对中缝背核释放5-HT神经元、蓝斑释放NE神经元的抑制能力均不如其母体化合物[5]。Sorbera等[6]在大鼠体内研究发现:本品能快速穿过血脑屏障，能够快速提高5-HT神经元和NA神经元水平。在雌、雄大鼠脑内的平均半衰期为2.1 h，而在下丘脑的半衰期分别为2.2 h和2.5 h。本品存于雄性大鼠脑内cmax＝（771±290）ng·g－1，明显低于雌性大鼠cmax＝（2 835±961）ng·g－1。

3 药动学

在50～400 mg·d－1的剂量范围内，DVS药动学呈线性分布，对MDD显示出良好的治疗效果[7]。口服后达峰时间约为7.5 h，绝对口服生物利用度约为80%。与空腹给药相比，餐后口服DVS的最大血浆峰浓度上升约16%，而药-时曲线下面积（AUC）则无显著差异，因此，空腹及餐后均可服用DVS。DVS血浆蛋白结合率为30%，表观分布容积为3.4 L·kg－1。

DVS主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）介导的结合反应进行代谢，其次是通过CYP3A4介导的氧化代谢途径代谢。大量研究表明，CYP2D6代谢途径对本药影响不大[8]。在给药72 h后，DVS分别以原型物（45%）、葡萄糖醛酸苷代谢物（19%）或氧化代谢物（＜5%）的方式经尿液排泄。DVS对蛋白表现出低的结合力，半衰期约为10 h[9]。

4 临床研究

临床研究表明，每天服用DVS 50～400 mg疗效较好；但剂量＞50 mg·d－1时，疗效无明显增加，且高剂量组不良事件和停药事件频率加大。在美国，DVS推荐剂量为50 mg·d－1，每日1次，空腹或餐后服药均可，给药时间最好每天一致[10]。按推荐的50 mg剂量用药，DVS因不良反应停药率为4.0%，与安慰剂组3.8%相近[11]。该药须整片吞服，不可在压碎、溶解或咀嚼后服用。患者需停用该药时，建议逐渐减量，即减少给药量或延长给药间隔时间，以避免停药反应发生。

另有研究表明，对DVS、文拉法辛及制剂中任何其他组分过敏者禁用该药。正在服用或在2周内曾经服用过单胺氧化酶抑制剂的患者禁用本药。此外，停用本药后至少间隔7 d，才能开始服用单胺氧化酶抑制剂。此外，DVS还可以有效治疗血管收缩神经症和绝经后的热潮红等疾病[12，13]。

5 药物相互作用及不良反应[14]

DVS不可与单胺氧化酶抑制剂（如呋喃唑酮、异卡波肼、利奈唑胺、吗氯贝胺、苯乙肼、丙卡巴肼、雷沙吉兰、司来吉兰、反苯环丙胺等）合用，两者用药时间应间隔1～2周。该药与色氨酸、某些减肥药如西布曲明、芬特明等合用时，可能会引起不良反应。不宜与容易引起出血的药物，如阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药，布洛芬等非甾体抗炎药，肝素、法华林等抗凝药合用，否则容易增加出血倾向。该药与文拉法辛类似，两者合用会对疗效和安全性产生影响[15]。不可与其他可能升高5-HT浓度的药物合用，包括丁螺环酮、右美沙芬、哌替啶、右丙氧吩、治疗偏头痛的曲坦类药物和氢化麦角胺、安非他明等。

DVS可能的不良反应包括嗜睡、入睡困难、头晕、恶心、口腔干燥、便秘、食欲减退、体重减轻、视力模糊、神经过敏、多汗、高血压等。过敏反应罕见，但仍要注意可能出现的严重过敏反应症状，如皮疹、搔痒、肿胀、严重头晕及呼吸困难等。注意下列罕见但极为严重的不良反应，如严重头痛、震颤、性欲改变、胸痛、持续咳嗽、呼吸急促、黑便/焦油状便、咖啡渣样呕吐物、容易碰伤/出血、癫痫发作及尿量改变等。

当DVS与治疗偏头痛的曲坦类药物如舒马曲坦、依立曲坦、某些抗抑郁药，包括某些5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）如西酞普兰、帕罗西汀和其他NA再摄取抑制剂（SNRIs）如度洛西汀、锂盐、曲马多、色氨酸或某些减肥药如西布曲明等合用时，可能会引起较严重的5-HT症状，如幻觉、坐立不安、协调障碍、心跳加快、严重头晕、无法解释的发热、严重恶心、呕吐、腹泻等不良反应。

6 结语

综上所述，DVS是一种强效、对5-HT和NA再摄取表现出强抑制作用的抗抑郁新药，可用于MDD患者的治疗，是治疗MDD的首选药物。该药具有耐受性强、安全性好、生物口服利用度高等特点，为MDD患者的治疗提供了新的选择，在抑郁症治疗方面显示出广阔的应用前景。

[1]朱云鸿，姚文虎，池 云.帕罗西汀治疗HIV感染者和AIDS患者伴发的抑郁症临床观察[J].中国生化药物杂志，2009，30（5）:338.

[2]张 虹，范婷婷.基因多态性对抗抑郁药疗效差异的影响[J].中国药房，2010，21（6）:548.

[3]杨 柳，刘丽英.文拉法辛与阿米替林治疗卒中后抑郁的对照分析[J].中国药房，2007，18（32）:2 516.

[4]Nichols AI，Fatato P，Shenouda M，et al.The effects of desvenlafaxine and paroxetine on the pharmacokinetics of the cytochrome P4502D6 substrate desipramine in healthy adults[J].JClin Pharmaco，2009，49（2）:219.

[5]李 灵，曹国颖，毕开顺，等.琥珀酸去甲文拉法辛的药理及临床研究[J].中国新药杂志，2009，18（16）:1 483.

[6]Sorbera LA，Bolos J，Serradell N，et al.Desvenlafaxine succinate[J].Drugs Fut，2006，31（4）:304.

[7]Kamath J，Handratta V.Desvenlafaxine succinate for ma-jor depressive disorder:a critical review of the evidence[J].Expert Rev Neurotherapeutics，2008，8（12）:1 787.

[8]Patroneva A，Connolly SM，Fatato P，et al.An assessment of drug-drug interactions:the effect of desvenlafaxine and duloxetine on the pharmacokinetics of the CYP2D6 probe desipramine in healthy subjects[J].Drug MeTab Dispos，2008，36（12）:2 484.

[9]Sproule BA，Hazra M，Pollock BG.Desvenlafaxine succinate for major depressive disorder[J].Drugs Today，2008，44（7）:475.

[10]Liebowitz MR，Manley AL，Padmanabhan SK，et al.Efficacy，safety，and tolerability of desvenlafaxine 50 mg/day and 100 mg/day in outpatients with major depressive disorder[J].Curr Med Res Opin，2008，24（7）:1 877.

[11]Clayton AH，Kornstein SG，Rosas G，et al.An integrated analysis of the safety and tolerability of desvenlafaxine compared with placebo in the treatment of major depressive disorder[J].CNS Spectrums，2009，14（4）:183.

[12]Archer DF，Seidman L，Constantine G ，et al.A double-blind，randomly assigned，placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause[J].Am J Obstet Gynecol，2009，200（2）:172.

[13]Archer DF，Dupont CM，Constantine GD，et al.Desvenlafaxine for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause:a double-blind，randomized，placebo-controlled trial of efficacy and safety[J].Am J Obstet Gynecol，2009，200（3）:238.

[14]陆志诚.琥珀酸去甲文拉法辛缓释片[J/OL].医学经济报，http://www.yyjjb.com/html/2009-03/19/content_86360.htm.2009-03-19.

[15]张庆霞，吴拥军，王 伟.化学发光法快速测定盐酸文拉法辛[J].中国新药杂志，2008，17（10）:866.