雷诺嗪的合成研究

韩生华，马鹏飞，孟双明

(山西大同大学化学与化工学院，山西大同 037009)

雷诺嗪（Ranolazine）是一种新型抗心绞痛药物，化学名为（±）－1－［3－（2－甲氧基苯氧基）－2－羟基丙基］－4－［N－（2，6－二甲基苯基）氨基甲酰甲基］哌嗪，其结构如图1，由美国Syntex公司研制开发，现已在美国上市。该药为脂肪酸氧化酶抑制剂，它能通过改善心肌能量代谢在细胞水平提供心肌保护，同时对心率、血压及血流动力学不产生影响[1]，可有效治疗心绞痛，也可与其它抗心绞痛药物联合使用，避免患者心脏功能进一步受到损害。国内目前尚没有企业生产，因此研究其合成工艺具有重要意义。

图1 雷诺嗪（Ranolazine）的结构

1 经典合成工艺

雷诺嗪的经典合成工艺可以归纳为3条。路线1：如图2，采用2，6－二甲基苯胺与氧乙酰氧酰化得 2－氯－N－（2，6－二甲基苯基） 乙酰胺 1，再用化合物1与二乙醇胺取代得化合物2，化合物2再经氯化后得到 2－［N，N－二－（2－氯乙基）氨基］－2，6－二甲基乙酰苯胺3，最后用3－（2－甲氧基苯氧基）－1－氨基－2－丙醇与化合物3进行环合生成目标化合物[2]。路线2：如图3，参照路线1中合成化合物1，再以邻甲氧基苯酚与环氧氯丙烷缩合得到1－（2－甲氧基苯氧基）－2，3－环氧丙烷，再经哌嗪取代，得到化合物4，化合物1和4缩合得到目标产物[3]。路线3：直接以哌嗪为基本原料，与N－（2，6－二甲基苯基）－2－氯－乙酰胺1反应得到化合物5，化合物5再与 1－（2－甲氧基苯氧基）－2，3－环氧丙烷 6进行环加成，得到产物雷诺嗪[4]，如图4。

图2 雷诺嗪的合成路线1

图3 雷诺嗪的合成路线2

比较3种合成方法发现，路线1中虽然避免使用大量的哌嗪，但反应步骤较长，总收率低，不适用大规模生产。在路线2和3中，虽然只是在哌嗪环上的取代基的先后顺序不同，但在路线2中所合成的中间体1和4纯化比较困难，操作麻烦，产率较低。因此目前在合成雷诺嗪上主要选择了路线3的方法，并对环化反应、哌嗪化过程中的反应效率和其它一些反应条件进行了优化，改进了反应条件，提高了产率。

图4 雷诺嗪的合成路线3

2 制备工艺的优化

2.1 合成化合物1的优化

秦明利等[5]采用了甲苯－水体系作为溶剂，以碳酸钠作缚酸剂，在常温下，使得此步的反应产率达到了95．2%。原文献在二氯甲烷溶剂中加入2，6－二甲基苯胺和氯乙酰氯，用三乙胺作缚酸剂，温度控制在10℃ 以下，其产率为87．0%。采用改进后的方法，使得原料易得，操作简单，反应温度容易掌握，并且提高了产率。

2.2 合成化合物5的优化

由于哌嗪分子中具有两个亲核性的氮原子，容易发生一些副反应，生成哌嗪双取代产物，导致产率降低。文献中为了提高单取代产物的产率，采用大量的六水哌嗪作为原料，以避免双取代副产物的生成。此法造成哌嗪的浪费，生产成本增加。陆文超等[6]改用哌嗪二盐酸盐和六水哌嗪作为反应物，哌嗪二盐酸盐和六水哌嗪先生成哌嗪单盐酸盐，使得哌嗪中的一个氮原子以盐酸盐的形式保护起来，然后再与化合物1进行下一步的反应。从而避免了副产物的产生，有效减少了哌嗪的用量，同时使得化合物5的产率提高，由34．8% 提高至61．3%。

2.3 合成化合物6的优化

在化合物6的合成中，通过使用过量的环氧氯丙烷和控制环氧氯丙烷加料时反应液的温度，把反应时间由文献的3 h缩短为1 h，同时化合物6的产率也由文献的25%提高到了67%[7]。

3 总结

关于合成雷诺嗪的工艺如今已日益完善，在反应步骤、反应条件和反应收率等方面都有了较好的改进。不过随着雷诺嗪在临床上的广泛应用，对于它的合成工艺，仍是人们主要关注的方向。

[1]Woff A A，Rotmen S H H.Metablic Approaches to the Treatment of Ischemic Heart Disease the clinicians Perspective[J].Heart FailRew(s1382-4147),2002,7(2):187-203.

[2]Eva A C，Tibor G，Kalman H.Process for the Preparation of Piperazine Derivatives EP:0483932[P].1991.

[3]Kluge A F，Clark R D.Cardioselective Aryloxy-and Arylthio-Hydroxypropylene-Piperazinyl Acetanilides Which Affect Calcium Entry US:4567264[P].1986.

[4]Mcaroon J，Clark R D，Kluge A F.Synthesis andantihypertensive activity of a series of 8-substituted 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-2-ones[J].J Med Chem,1981,24(11):1320-1328.

[5]秦明利,陈新华,陈思顺,等.雷诺嗪的合成工艺研究[J].信阳师范学院学报,2007,20(2):226-229.

[6]陆文超,李瑛琦,赵祥麟,等.雷诺嗪的合成[J].中国医药工业杂志,2004,35(11):641-642.

[7]李树春,黄河清,李中军.新型抗心绞痛药雷诺嗪的合成研究[J].中国药物化学杂志,2003,13(5):283-285.