老年性贫血

丁 琪，蒲晓彦，宋丽洁，崔娟红，杨丽云 综述 楼方定 审校

老年人任何程度的贫血都可能成为导致患病、死亡、衰弱的独立原因［1］。虽然贫血经常被认为是年龄增长的结果，但随年龄增长而红细胞生成下降的病理机制并不清楚，因此老年性贫血已成为人们研究的热点。

1 流行病学

第3 次美国国家健康与营养调查大会上提出:65 岁以上老年男女贫血比例分别为11%和10%，50 岁以上者贫血患病率明显增高，比85 岁及其以上者还高20%。美国65 岁以上老年人300 多万患有贫血，其中1/3 为营养不良性贫血，1/3 在检测铁的基础上诊断为炎性贫血，还有1/3 为原因不明性贫血［2］。种族差异也是一个很大的因素，非西班牙黑人贫血患病率是非西班牙白人的3 倍，这与其他研究结果一致。第1 次妇女健康与年龄研究大会研究了贫血的重要性及贫血亚型与死亡的关系，688 名生活严重无法自理的65 岁以上老年人被纳入研究，结果有1/3 左右贫血原因不明，并发现炎性贫血和慢行肾性贫血病死率明显增高，原因不明性贫血死亡率也有增高趋势，但无统计学意义［3］。第3 次美国国家健康与营养调查大会继之分析的贫血与死亡研究结果表明种族对血红蛋白浓度影响重大，不同类型贫血病死率似乎有差别［4］。

1.1 非西班牙裔黑人贫血患病率高的原因 早已为人们所熟知的美裔非人红细胞数的差异，引起了许多学者关于美裔非人血红蛋白、红细胞压积、平均红细胞体积正常范围调整的热议，Beutler 和West［5］检查了Kaiser Permanente 关于正常值的记录，并用1491 美裔非人和31 000 白人作对比，结果表明黑种人上述指标明显低于同龄白种人，但血清铁蛋白明显增高，经过对α－地中海贫血和铁缺乏校正后，差别缩小但仍然具有统计学意义。值得注意的是，男性之间差别较小，美裔非人和白人均平均值都接近145 g/L。在Beutler 的研究中，经过对α－地中海贫血和铁缺乏校正后，美裔非人贫血患病率仍远远高于白人，但似乎仍无法解释黑人贫血的所有差异。Beutler 最初反对调整诊断贫血的标准值，而宁可在临床实践中多注意这类问题，是由于这些参数意义广泛、变化复杂。然而，在随后的研究中，他建议WHO 贫血分类取正常人的低限129 g/L，作为黑人大于或小于60 岁者的上限，平衡后白人大于或小于60 岁者的上限分别为132 g/L 和137 g/L［6］。为了进一步深入研究，首先要搞清楚的是，在白人和黑人轻度贫血致病、致死的标准中是否一致，更重要的是，如果能找到原因不明性贫血的病因，在非白种人中，对导致贫血发生概率增加的特殊基因的多态性，要深入研究。

1.2 慢性炎性反应与原因不明性贫血的关系 很多证据表明，即使没有健康问题，老年人体内的许多炎性反应的标记性细胞因子也会明显增高。老年人原因不明性贫血病因学证据数量少，样本量不足，铁调素和促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)水平之间的关系不清，要评估慢性炎性反应状态，有赖于外周血细胞因子水平的检测。基因多态性从整体上决定了炎性反应，事实上，对于疾病易感性而言，基因多态性也许比外周血细胞因子水平更适合作标记物［7］，特别是当检测炎前状态对骨髓的影响，由于骨髓作为一个特殊部位某些部分可能暴露于炎性介质，因此检测结果与外周血血浆明显不同。因此，大规模研究炎前因子基因多态性与外周血细胞因子水平的关系，建立炎性反应生物标记，对研究慢性炎性反应是否在老年性原因不明性贫血病因中扮演重要角色，具有重要意义。

1.3 年龄相关性贫血与并发症的关系 老年人并发症发病率较高，随着年龄增长红细胞比积下降，因此要找到一个独立的病因很难。即使是健康个体，也可能有年龄性贫血的成分，在有并发症的老年人中贫血患病率就更高了［8］，可以假设，在面临炎前状态的老年人中，有并发症发生时衰弱可能就更重，进一步设想，基因型决定了炎前因子的水平，炎前因子的水平决定了在其他打击下衰弱可能发生的症状。

慢性增长的炎前因子如TNF－α、IL－6、IL－1β、巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)、急性期蛋白与年龄和年龄相关性并发症有关［9］。这种慢性炎性反应是老年人主要的年龄相关免疫功能紊乱还是并发症出现时的系统反应，目前尚不清楚。曾有研究提出，在正常健康老年个体，循环中的炎性因子水平并没有升高，但也有研究表明，即使没有并发症时，炎性因子水平也会升高，对Chianti 地区1300 名老年人的大宗调查中发现，65岁以上者IL－6、IL－1 受体拮抗药、IL－18、CRP、纤维蛋白原水平都明显升高，当然经过心血管风险因子和患病率校正后，可以看出增高幅度很小。总之，外周血细胞因子水平，是否可以作为判断慢性炎性状态的精确指标，仍有待探讨。骨髓某些部位作为暴露于炎性介质的一个特殊部位，尤其是当判断炎性反应前状态对骨髓的影响时，检测结果可能与外周血不同。进一步说，细胞因子可能因某些急性打击或并发症的短暂干扰而发生变化。因此，细胞因子多态性与各种炎性疾病的发生关系的研究表明，基因多态性作为整体判断炎性反应的指标，也许比外周血细胞因子水平更恰当。

慢性增加的炎前因子如TNF－α、IL－6、IL－1β、MIF 与很多年龄相关并发症有关，MIF 作用于巨噬细胞，使其释放很多炎前介质，TNF－α、IL－6、IL－1β、MIF 的基因功能性多态性会影响其细胞因子表达［7，10］。TNF－α 基因多态性与重症疟疾、麻风病易感性有关，可能预示在风湿患者中抗TNF 治疗的反应，高活性的MIF 等位基因与关节炎、肠炎、结节病有关，IL－6 基因多态性影响许多良性或恶性疾病的表型表达［11，12］。

贫血和炎性反应密切相关，可能都对衰弱的发展起作用，衰弱是一种很难定义的老年综合征，可有体重减轻、活动能力减退、广义的虚弱、平衡能力差等表现。有研究认为衰弱的发展与炎前因子水平增高有关，而且贫血几乎与所有老年衰弱指标升高有关，因此二者病因之间可能有某种联系。例如:IL－6 升高与衰弱有关，IL－6 同时是诱导铁调素分泌的一个主要成员，为贫血的发生提供了一条潜在的通路。因此，细胞因子基因多态性决定了其表达的水平，可能进而影响了发生某种疾病的频率，老一些的老年人发生了某种类型的贫血，而其他老年人表现为衰弱。

2 炎性贫血

炎性贫血过去被归为慢性病性贫血，常见于慢性感染、风湿病、恶性病，以及其他一些慢性疾病。从生化水平来看，其特征是血清铁、总铁结合力减低，血清铁蛋白增高。尽管炎性贫血的病因被归为红细胞寿命缩短，铁限制性红细胞生成紊乱，红系前体细胞进行性EPO 抵抗，这三种机制在贫血发生中的各自所起的作用和相互关系尚不清楚，也许有某种潜在共同通路将它们联系在一起。

对炎性贫血的了解形成于抗菌肽铁调素的发现，炎性贫血患者因铁蛋白增高、血清铁、总铁结合力减低而确诊，已经证实这种患者铁调素水平增高，而且输注铁剂铁负荷过高者铁调素水平升高。第3 次美国国家健康与营养调查大会上提出铁调素检测可以作为鉴别贫血进展的一个重要指标［4］。

铁调素合成调节复杂，包括许多炎性介导细胞通路，铁调素是一种IL－6 诱导生成的急性期反应蛋白，其与介导急性或慢性炎性反应铁限制性红细胞生成有关。近期Chianti研究小组研究了尿铁调素水平与炎前因子、贫血之间的关系，发现IL－6、CRP 与贫血、低铁状态有关，但与铁调素高无关，因此研究人员推断铁调素仅在发生显性炎性反应时合成增高［13］。这些结果还需要大宗病例来证实。

瘦素，一种与炎性反应、肌体肥胖、能量代谢有关的脂肪因子，近期认为其可通过JAK2/STAT3 信号通路诱导铁调素，提示肥胖可能与炎性反应或铁代谢失衡有某种潜在联系［14］。许多多态性等位基因影响了瘦素的表达，低水平瘦素可能与红系前体细胞对EPO 反应性低、老年衰弱综合征有关［15］。铁调素在缺氧时下调，近期研究表明炎性贫血患者对大剂量EPO 治疗有效者同时伴有铁调素减低，但需要进一步明确的是，是否缺氧诱导因子－1α，机体最主要的低氧敏感器直接抑制了铁调素的合成［16］。

许多研究表明低水平维生素D 与心血管病及贫血有关，尤其是60 岁以上男性和女性，炎性贫血者维生素D 缺乏最多见，与不缺乏者差异明显。

3 老年原因不明性贫血

目前，对于老年原因不明性贫血的发病机制还知之甚少，这类贫血主要依靠排除性诊断。假设过量的炎性因子表达是老年性原因不明性贫血的重要决定因素，那么，可能一方面通过TNF－α/IL－1β/MIF 抑制红系生成，另一方面通过铁调素/IL－6 减少铁利用导致贫血发生。传统的炎性贫血只是其中一条炎性通路的结尾，但那些炎前状态没有通常炎性贫血所说的铁紊乱的患者，也会发展成临床显性贫血。Ferrucci 等［17］用Chianti 研究小组收集的代表性老年病例研究了炎前因子与老年原因不明性贫血的关系总结出原因不明性贫血者EPO 水平较低，炎前因子水平较低，淋巴细胞数值较低。因此，作者得出结论:原因不明性贫血对EPO 反应弱与炎前因子水平增高无关。这项研究的局限性是病例数有限，并且单靠IL－6、TNF－α、CRP 界定慢性炎性反应。

4 EPO 与老年性贫血

EPO 是影响红细胞生成的一个重要细胞因子，贫血时通过氧气敏感机制诱导产生。造血干细胞对EPO 反应低是老年性贫血发病机制之一。健康人EPO 水平随年龄增加而增加，贫血者随年龄增高的EPO 代偿较差。EPO 水平较低与老年原因不明贫血有关。这是否反映了炎前因子介导削弱了正常EPO 依赖性细胞通路，还是其他复杂原因、年龄相关性并发症、肾功能减弱钝化了贫血对EPO 的敏感程度，或是上述原因混合作用尚有待深入研究。

5 结论

贫血在老年患者中的是一个重要问题，虽然很多老年性贫血可以用营养性、炎性、或并发贫血来解释降低的红细胞压积，但仍有很多贫血病因不明，炎性介质、EPO 敏感度减低以及其他可能作用于造血干细胞导致红系生成减低等病因都是目前研究的热点，这些研究可能有助于阐明老年性贫血致病甚至致死的的重要原因，弄清病因将有助于延长老年人生存期并提高其生活质量。

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