人乳头瘤病毒感染与宫颈癌前病变的临床研究进展

李亚里

人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)于1949 年由Strauss 在电镜下发现。1974 年，德国病毒学家Harald Zur Hausen 首次提出HPV 感染与宫颈癌密切相关。宫颈癌的病因学研究近10 余年来取得了一系列突破性进展。随后的各项研究及临床调研均证实，HPV 感染是子宫颈癌发生的必要条件，99.7%的宫颈癌病变组织中均可检测到HPV;未感染HPV 者几乎不会发生宫颈癌(阴性预测值＞99%)［1］。Shi 等［2］近期研究证实，基线状态和6 年随访时HPV 均呈阳性的妇女发生宫颈癌前病变危险性比未感染HPV 妇女高167 倍;基线HPV 感染者比未感染HPV 妇女发生癌前病变风险增加52倍。该研究充分证实HPV 是宫颈癌发生的主要病因。通过HPV 检测来筛查宫颈癌及癌前病变的革命性创新及突破，已得到世界的公认。

1 子宫颈癌研究背景

宫颈癌是妇女恶性肿瘤死亡的重要原因之一，是继乳腺癌之后第二位恶性肿瘤。就世界范围而言，每年约有37 万新发病例，约20 万人死亡。中国每年新发病例13 万，占世界1/3。早期宫颈癌5 年存活率高达90%。尽管如此，在每年发生的宫颈癌中，仍有50%患者从未做过妇科检查，10%的患者5年内未行筛查［3］。

1.1 HPV 感染与宫颈病变关系 (1)HPV 感染在30 岁以下性活跃女性较为常见;(2)感染是一过性的，多数感染可以被清除，并不引起宫颈病变;(3)只有少数高危型HPV 感染才会引起宫颈病变;(4)自HPV 感染导致子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级到浸润癌一般需8 ～10 年;(5)HPV 阳性只能说明是一种感染，而不是一种疾病，更不能说必定会发生宫颈癌，发生宫颈癌的概率为2%;(6)只要没有高危型HPV 持续感染就不会发生宫颈癌，避免HPV 感染就会防止宫颈癌发生。因此，对HPV 感染的忽视与过分恐惧都是不适宜的。

1.2 年轻宫颈癌患者发病趋势 宫颈癌患者年龄分布呈双峰状，为35 ～39 岁及60 ～64 岁，平均52.2岁。近40 年来，年轻患者发病率呈明显上升趋势。学者们将≤35 岁宫颈癌患者称为“年轻宫颈癌”。据北京市统计，年轻宫颈癌构成比自20 世纪70 年代6.9%增加到90 年代16.2%［4］。

1.3 年轻宫颈癌发病因素 (1)高危型HPV 持续感染是发生癌的重要病因，使宫颈癌发生风险增加250 倍。我国筛查资料表明，几乎所有CIN Ⅲ者HPV 均是阳性，我院研究结论高达90.14%。(2)多个性伴侣或丈夫多个性伴侣是宫颈癌年轻化的原因之一。(3)早年分娩、密产、多产与宫颈癌相关，国内宫颈癌发病与多次人工流产关系密切，这与妊娠对宫颈功能影响及手术对宫颈损伤、刺激有关。我院统计宫颈癌患者有人工流产史者达80.49%。

2 宫颈癌前病变的诊疗程序

2.1 子宫颈上皮内瘤变的分类 “子宫颈癌前病变”——“子宫颈上皮内瘤变”，为一组织学诊断术语，按病变细胞涉及上皮各层次分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级。子宫颈鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion，SIL)按照细胞的异型性改变分为低度鳞状上皮内病变和高度鳞状上皮内病变［5］。(1)低度鳞状上皮内病变(low－grade squamous intraepithelial lesion，LSIL):包括CINⅠ和HPV 感染。主要表现为病毒增殖感染，细胞在形态学上表现为胞核增大、不规则、核周胞浆出现空泡现象。病毒检测可见高危、低危混合型HPV 感染。CINⅠ反映HPV 感染，大部分将表现为病变自然消退和逆转，以随访检测为主［6］。(2)高度鳞状上皮内病变(high－grade squamous intraepithelial lesion，HSIL):包括CINⅡ和CINⅢ。主要特征为细胞核异常、细胞增殖，常为特定的HPV 型别。具有较高进展为浸润癌的倾向性及高度潜力，CINⅡ和CINⅢ是真正的癌前病变，应积极干预及时治疗。

2.2 宫颈不同种类病变的处理

2.2.1 非典型鳞状上皮细胞－H 的处理 非典型鳞状上皮细胞－H(atypical squamous cells－H，ASC－H)中，组织学证实为CIN 者占50% ～78%，其中HSIL 占36% ～88%。彭小萍等［7］报道，96 例ASC－H 中CIN 占66.7%，其中CINⅡ－Ⅲ为44.8%，CINⅠ为21.8%。目前认为，对ASC－H 应当检测HPV 后直接行阴道镜检查。

2.2.2 低度鳞状上皮内病变的处理 LSIL 中CINⅡ级以上占16.5% ～36.2%，其中包含浸润癌。对此类患者应直接行阴道镜活检并关注HPV。

2.2.3 高度鳞状上皮内病变的处理 HSIL 中，CINⅡ－Ⅲ发生率为70% ～75%，浸润癌发生率为1% ～2%，应立即行阴道镜检查、宫颈管组织学检查。若阴道镜下未经组织学证实为CIN，可推荐重复细胞学检查及HPV 检测，涂片仍为HSIL 者，行宫颈诊断性锥切术。

3 HPV 感染及其监测的临床意义

HPV 是最常见的性传播病原体，主要通过直接或间接方式经性传播或接触污染物而感染，90% ～95%的子宫颈癌与HPV 相关［8］。已确认只有HPV持续性感染才是宫颈上皮恶性转化的最重要危险因素，感染超过6 ～12 个月者易发生癌变［9］。

3.1 HPV 的复制 皮肤和黏膜的上皮细胞受轻微损伤后，暴露基底细胞，使病毒进入机体，建立低复制游离病毒基因组，随细胞染色体共同复制。HPV复制分期:(1)建立期:单个或少量病毒颗粒进入细胞，基因组很快复制50 ～200 拷贝细胞;(2)持续期:病毒的游离基因随分化基底细胞染色体同步复制，拷贝数仍恒定在50 ～100 水平;(3)分化期:感染细胞离开基底并分化，上皮细胞的最上层复制病毒或扩增，造成每个细胞合成数千个病毒拷贝。

3.2 HPV 感染的表现 (1)潜伏感染:无临床表现及病变，病理形态正常，可检测到HPV DNA。HPV以游离状态感染上皮细胞，存在于染色体外并引起病变;(2)亚临床感染:肉眼不能发现病变，醋白试验阳性或在阴道镜下见异常表现，有细胞学改变，可检测到HPV DNA;(3)临床感染:肉眼可见病变，HPV DNA 检测阳性，已整合到宿主染色体脆弱区。

3.3 HPV 诊断价值 HPV 感染的检测及分型是处理宫颈病变的重要依据，HPV 检测可帮助识别CINⅠ、Ⅱ处于退化状态或持续状态，HPV 与TCT 一起作为防癌筛查手段，主要方式为:(1)如TCT 结果为ASC－US，应进行HPV 检测;(2)TCT 为LSIL，应进行HPV 检测;(3)细胞学结果不明确或处于“边界”状态，应进行HPV 检测;(4)宫颈癌治疗后随诊。因此，HPV 检测是对细胞学检测方法的重要补充及处置依据。此外，有研究证实，宫颈癌中HPV 感染率84.6%，宫颈糜烂52.1%，正常宫颈23.8%，认为宫颈糜烂感染率高于正常宫颈，应予以重视［10］。

4 妊娠期宫颈癌的发生机制及处理

4.1 妊娠期宫颈癌发生机制 妊娠合并宫颈癌发病率很低，为0.016% ～0.106%，但却是妊娠期最常见癌症，占妊娠期生殖器恶性肿瘤50%。妊娠期宫颈细胞学涂片异常发生率5% ～8%，宫颈癌在妊娠期诊断者占3%，其中70% 为鳞癌，其余为腺癌［11］。妊娠期宫颈癌发生机制:妊娠期雌激素过多，孕激素、绒毛膜促性腺激素(HCG)及肾上腺皮质激素增加，抑制了机体免疫状态，血循环增加，易引起癌细胞扩散。早期宫颈癌一般不影响妊娠，中晚期宫颈癌不利于妊娠，影响胚胎发育及发生流产、早产、难产或产时大出血等［12］。

Yamazaki 等［13］报道，回顾10 年间208 例妊娠期细胞异常产妇产后8 ～12 周评估结果，在CINⅡ～Ⅲ患者中，38.4%疾病持续，61.5%则退至CINⅠ，无1 例发展为浸润癌。分析原因可能与宫颈成熟及阴道分娩导致不典型上皮丢失有关，因此在妊娠期CINⅡ～Ⅲ非手术治疗是可行的。

4.2 妊娠期宫颈癌的处理

4.2.1 分娩方式选择 HPV 阳性或CIN 妇女妊娠，增加了垂直传播的风险，而阴道分娩比剖宫产更易增加新生儿感染HPV 风险，因此，以剖宫产分娩为宜。

4.2.2 妊娠准备 在妇科医师指导下进行相关检查，以决定是否妊娠:(1)高度CIN 或怀疑宫颈癌者不宜妊娠;(2)确诊为宫颈癌Ib 期以上，肿瘤直径＞2 cm，不能进行保留生育功能者，不宜妊娠。

4.2.3 治疗 (1)HPV 感染或CINⅠ级:可行期待疗法，也可行物理治疗后再妊娠;(2)CINⅡ～Ⅲ可行宫颈环切术或锥切术;(3)宫颈癌Ⅰa1 ～Ⅰb 未育年轻女性，肿瘤＜2 cm，可选择广泛子宫颈切除术及盆腔淋巴清扫术，保留生育功能;(4)环形电切或锥切术可引起胎膜早破或早产率升高，也与锥切高度呈正相关，当锥高≥1.7 cm，危险性增加3 倍，也会升高剖宫产率［14］。

5 病情监测

5.1 绝经后病情监测 老年宫颈癌患者预后差，病死率高。ASCCP 指南指出，对绝经后ASC－US和LSIL 者，临床若已阴道萎缩或见到萎缩细胞，HPV 阴性且无雌激素应用禁忌证，可使用雌激素，一周后复查TCT;若二次以上检出ASC－US 者行阴道镜检查，若为阴性，4 ～6 个月再次细胞学及HPV检查［15］。

5.2 手术及放化疗后病情监测 宫颈癌术后1 个月常规行细胞学检查，以排除残留癌的存在。随访中如HPV 持续阳性，应警惕阴道残端癌发生。细胞学和HPV 检查对手术后阴道残端、阴道下段及外阴部可疑病灶的诊断均有帮助。由于放疗后宫颈局部变化及细胞的放射反应影响这二者的检查及各自的可靠性，需有一定经验者才能诊断。

5.3 术后病情监测 各种CIN 治疗方法总有效率为90% ～95%，在术后2 年内发生治疗失败者占80% ～90%［16］。失败包括:残存病灶、复发，甚至发展成宫颈癌。Heymans 等［17］对高级别CIN 非手术治疗患者进行了37 年随访，结果显示，术后6 个月HPV 基因型监测对预测CINⅡ～Ⅲ级在未来2 年内有无发展或持续，有较高敏感度及特异度，HPV 检测在宫颈癌病变治疗后随访优于细胞学方法。Kang 等［18］对CINⅡ～Ⅲ级宫颈锥切术后患者随访复发率达5.5%，对同型HPV 残留或复发敏感性和阴性预测值达100%。

6 HPV 疫苗研究工作现状及进展

6.1 疫苗种类 采用HPV 疫苗预防或治疗HPV感染是控制宫颈癌发病最根本的方法。目前HPV疫苗的研究主要针对HPV 高危型，包括预防性和治疗性疫苗两大类［19］。目前，世界上已研制成功两种HPV 预防性疫苗:(1)针对HPV16/18 型的二价疫苗——Cervarix;(2)针对HPV6/11/16/18 型四价疫苗——Gardasil。从全球HPV 型别分布推测，包含HPV16、18 型的有效疫苗可预防中国84.5%的宫颈癌和72%的高度癌前病变。

6.2 临床应用现状 (1)对未感染HPV 妇女而言，两种疫苗在预防宫颈癌前病变和癌方面显示出高度有效性(＞95%);(2)四价疫苗对相关HPV 生殖器病变有很好预防效果(100%);(3)对于已感染目标类型HPV 妇女，疫苗可显著降低异常细胞学发生率;(4)二种疫苗在所有年龄组均显示出高血清转阴率(100%);(5)5 年后均产生比自然感染抗体滴度高8 倍以上的中和抗体滴度，二价比四价产生的抗体更高;(6)青春期女性比其他年龄女性(＞16岁)的免疫性更高。疫苗已在全球80 ～100 个国家上市，部分国家已批准用于青春期女孩(9 ～26 岁)和青春期男孩(9 ～15 岁)，甚至可用于中年女性(45岁以下)［20］。WHO 及CDC 认为，疫苗是安全、有效的［21］。在未感染HPV 女孩中接种HPV 疫苗收益最高，其中未发生性行为少女为首选。就全球而言，9 ～13 岁是适宜人群，调查显示，我国初次性行为年龄一般发生在18 岁，故我国推荐年龄比国际稍晚，为13 ～15 岁。

宋云焕等［22］Meta 分析结果显示:(1)与安慰药相比，全程接种3 年四价疫苗，可显著降低年轻女性中四型相关CINⅡ/Ⅲ、外生殖器癌前病变VINⅡ/Ⅲ，VINaⅡ/Ⅲ及尖锐湿疣发病率，有高效保护效应;(2)疫苗可预防CINⅡ/Ⅲ发展，使宫颈癌发病率明显下降，预防性HPV 疫苗能降低97%HPV 所致的CINⅡ/Ⅲ发生率;(3)对外生殖器病变，四价疫苗有效率达100%，与安慰药组比较，接种组无一例发生，而安慰药组有相当比例发生。

HPV 疫苗的临床应用是人类战胜癌症历程中重要一步，也翻开了子宫颈癌诊治的新篇章。应当对现行HPV 疫苗免疫原性、交叉保护作用、病毒变异等深入研究，增加人群中认知度，也期望看到第二代预防性疫苗出现，使广大人群从中受益［23］。

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