中药治疗肝纤维化的实验研究▲

梁欣娜综述 张兴燊* 钟 鸣审校

(1广西中医学院，南宁市 530001;2广西民族医药研究院，南宁市 530001)

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的中间病理过程，是肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的慢性、渐进性的病理过程。肝的正常结构遭破坏，进一步发展即为肝硬化。肝纤维化为一动态过程，目前认为，进展性肝纤维具有可逆性，所以阻断、抑制或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的一个十分重要的目标。随着科技的发展，早期检测肝纤维化和筛选有效的抗纤维药物技术的提高，以及肝纤维化的非侵入性微创手段的建立和发展能显著地推进Ⅰ期和Ⅱ期临床试验研究，这是抗纤维化治疗发展史上的一次飞跃。但人类抗肝纤维化的有效性和安全性尚有待于进一步的研究和论证，也是目前研究的热点。因此，寻找有效药物阻断延缓及逆转肝纤维化的发生和发展，是需解决的问题。现从中药有效成分、单味药及复方制剂几方面对治疗肝纤维化的实验研究作一综述。

1 中药有效成分

1.1 甘草酸 甘草酸(glycyrrhizin，glycyrrhizic acid，GL)，是中药甘草(Glycyrrhizia glabra.L.)的主要有效成分之一，属三萜皂苷类甘草酸，由一分子甘草苦质酸(属于药理活性分子)和二分子葡萄糖醛酸组成，以18α和18β两种立体异构体的形式存在，在治疗慢性肝病方面有广泛的应用。田静等［1］对18α-甘草酸、18β-甘草酸抗大鼠肝纤维化作用进行比较，表明18α-GL、18β-GL差相异构体有较好的抗肝纤维化作用，且18α-GL明显优于18β-GL。另外，甘草酸有类糖皮质激素的作用，可以降低脯氨酸羟化酶的活力，使胶原易于分解。随着研究的深入，人们发现其抑胶原作用是通过影响转化生长因子(TGFβ)-Smad(amd与sma的组合)信号转导实现的。如马立彬［2］研究甘草酸二胺抗大鼠肾间质纤维化作用及其机制，发现TGFβ对于肝纤维化起着关键的作用，Smad蛋白是 TGFβ下游传导的主要细胞因子，Smad2可与TGFβ受体复合物直接作用，激活该信号通路，而Smad7作为抑制型的Smad对该通路起抑制作用，提示甘草酸能增加用CCL4的肝损伤模型中肝细胞Smad7的含量，从而起到抑制肝纤维化的作用。周朝辉等［3］研究甘草酸对CCL4肝纤维化大鼠肝组织Smad7免疫组化表达的影响，发现虽然Smad7的含量增加，但其DNA表达却没有增加。通过进一步研究表明，甘草酸是通过抑制Smad泛素化调节因(smad ubiquitin regulatory factors，Smurfs)起到减少Smad7降解而起作用。

1.2 川芎嗪 川芎嗪是中药川芎的有效成分，具有较强的抗纤维化效果，对肝细胞有保护作用。近年研究表明，肝细胞凋亡在肝纤维化发生和减退中起到了重要作用。采用CCL4损伤性肝纤维化模型，观察川芎嗪对大鼠肝细胞凋亡的影响［4］，结果提示川芎嗪可抑制纤维化大鼠肝细胞的凋亡，从而抑制肝星状细胞(HSC)激活、减少TGF-β1分泌，达到保肝作用。川芎嗪抗纤维化的可能机制是抑制肝星状细胞的增殖［5］，促进基质金属蛋白酶13的表达，从而促进胶原降解，使细胞外基质减少［5］。

1.3 氧化苦参碱 苦参类生物碱是从中草药苦豆子和苦参等提取所得的生物碱类，近年来发现其有效成分氧化苦参碱具有保护肝细胞、抗肝炎病毒和抗肝纤维化等作用［6］。实验结果证实了氧化苦参碱的抗肝纤维化作用［7］，苦参素组肝组织中Ⅰ型胶原的表达含量及血清中TGF-β1含量明显低于肝纤维化模型组(P＜0.01)，血清中IL-10含量明显高于肝纤维化模型组(P＜0.01)，而与正常组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。但其抗肝纤维化机制有待于进一步深入研究。

1.4 鬼针草总黄酮 从鬼针草中提取的总黄酮(total flavones of bidens pilosa L，TFB)对CCL4诱导的肝纤维化大鼠有很好的治疗作用，能够抑制肝纤维化大鼠肝组织中TGF-β1mRNA的表达，减少活化的HSC数量，改善大鼠肝纤维化程度。陈飞虎等［8］实验结果证实TFB 160 mg/kg、80 mg/kg能显著降低CCL4诱导的肝纤维化大鼠的透明质酸(HA)、CIV和Ⅲ型前胶原(PCⅢ)水平，表明有较好的抑制胶原蛋白合成、促进其降解的作用。病理组织学HE和Masson染色发现模型组大鼠肝纤维化程度严重，甚至有结节形成，TFB 160 mg/kg、80 mg/kg可明显改善大鼠肝纤维化程度。电镜学发现TFB亦明显减少肝细胞线粒体肿胀度和脂滴数目，抑制星状细胞的活化和增殖，胶原沉积明显减少。α-SMA免疫组化结果显示CCL4诱导的肝纤维化大鼠肝组织中活化的HSC数目明显增多，给予TFB治疗后，活化的HSC数目减少。另外体外研究进一步发现TFB能够抑制体外培养的HSC增殖，促进活化的HSC凋亡，提示TFB可能通过抑制HSC的活化、诱导活化的HSC的凋亡逆转肝纤维化。鬼针草总黄酮(total flavones of bidens pilosal，TFBP)对肝纤维化大鼠细胞因子的影响结果显示［9］，TFB 160 mg/kg、80 mg/kg能明显降低肝纤维化大鼠血清TNF-α、IL-1β含量，抑制肝纤维化大鼠肝组织中 NF-κB、TGF-β1蛋白和TGF-β1 mRNA表达。提示TFB通过降低肝纤维化大鼠炎症细胞因子而抗肝纤维化。

1.5 姜黄素 姜黄素是从姜黄属中药中提取的一种酚性色素，具有广泛的药理活性，如抗氧化、抗炎、保肝等，能保护肝损伤，抑制肝脏炎症反应［10］。有研究表明姜黄素能降低实验性肝纤维化大鼠血清中升高的ALT、AST、NO、HA、LN水平和肝组织中过高的Hyp、MDA含量。病理组织学检查亦表明［11］，姜黄素明显改善实验性肝纤维化，提示姜黄素可能对实验性肝纤维化具有一定的治疗作用。赵珍东等［12］用二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化模型，探讨姜黄素抗肝纤维化作用及可能的作用机制，结果姜黄素可明显降低肝纤维化大鼠血清HA、PCⅢ含量，降低肝组织Hyp含量，可明显改善肝纤维化大鼠病理损害，能抑制肝组织PDGF-BB、PDGFRβ及 ERK1的表达，并下调肝组织PDGFRβ及ERK1mRNA的表达。提示姜黄素具有良好的抗肝纤维化作用，其机理与抑制PDGF-BB及受体β、ERK1表达有关。

1.6 白屈菜红碱 白屈菜红碱(chelerythine)是从民间中草药博落回提取的活性生物碱，近年用于抗肝纤维化。李映菊等［13］研究白屈莱红碱对肝纤维化大鼠肝脏病理学和肝脏羟脯氨酸含量的影响，实验表明白屈菜红碱可以改善肝纤维化大鼠的肝组织纤维化程度，降低肝组织Hyp含量，具有抗化学性肝纤维化作用。汪煜华等［14］报告白屈菜红碱能明显降低血清HA的含量，再次证明其具有抗化学性肝纤维化作用，且疗效与IFN-1相当;但白屈菜红碱没有降低血清ALT，无保护肝细胞的作用，提示白屈菜红碱抗肝纤维化的作用不是通过保肝而可能是针对肝星状细胞来发挥作用。近年有研究者发现白屈菜红碱可通过下调TGF-β1引起的VEGF的表达而抑制腹腔间皮细胞产生的纤维化［15］。这方面的机制有待于进一步研究。

2 单味药

2.1 丹参 丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(salviamihiorrhiza bunge)的干燥根及根茎。丹参能明显减少肝内胶原和层黏蛋白的含量，抑制储脂细胞转化为纤维细胞，增强胶原酶活性，促进IV型胶原降解，减少肝内胶原沉积，并能刺激已形成的肝纤维化组织重新降解和吸收。张晓燕等［16］研究结果显示丹参组能明显降低肝纤维化时异常升高的ALT、AST、HA、LN、PCⅢ(P＜0.01)，明显改善四氯化碳所致大鼠肝纤维化的病理学改变，提示丹参具有治疗大鼠肝纤维化作用，肝纤维化的发病机制和HSC的凋亡密切相关。研究HSC与肝纤维化的内在联系，对预防肝纤维化有着重要的临床意义。HSC是否发生凋亡主要受Bcl-2家族的调控，其中Bcl-2是最重要的抗凋亡因子。另一实验结果表明丹参干预组纤维化程度、肝细胞脂肪变性及肝组织炎症较纤维化模型组显著减轻［17］，提示丹参能够阻断CCL4诱导的肝纤维化和减少肝脂肪变性，其机制不仅直接通过抗炎作用，也可能通过调节Bcl-2基因表达阻断肝纤维化。

2.2 黄芪 黄芪是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，具有补中益气、升阳固表等功效，有保护肝细胞和改善肝功能的作用。针对肝纤维化发展的机制，近年来抗肝纤维化药物的研究取得了很大发展。孙玉凤等［18］观察黄芪抗大鼠肝纤维化作用，并对其机制进行初步探讨，黄芪组治疗后大鼠血清ALT、HA、IVC、PCⅢ、LN水平低于模型组，差异有统计学意义;黄芪组肝组织纤维化程度有明显改善，提示黄芪有良好的抗肝纤维化作用，其作用机制可能与其保护肝细胞、抑制胶原合成并促进其降解有关。近年大部分动物研究也显示，黄芪具有抑制肝组织胶原沉积和防治肝纤维化的作用，还可改善肝脏微循环，增强网状内皮系统的吞噬功能，促进肝再生。然而有关其抗肝纤维化的机制还有待进一步研究。王登妮等［19］从肝组织病理学、HYP含量和肝FI方面证实黄芪可以防治CCL4所致的肝纤维化，黄芪在抑制大鼠肝纤维化过程中，可降低血浆内毒素水平，使肝纤维化程度减轻。实验同时观察到黄芪在防治肝纤维化过程中可以降低血清ALT、肝组织MDA等水平发挥抗肝纤维化作用，推测黄芪的抗肝纤维化可能与其减缓肠源性内毒素血症有关。

2.3 桂郁金 郁金具有活血化瘀、行气解郁、清心开窍、利胆退黄的功效，临床常用于治疗各种肝胆疾病。黄小鸥等［20］研究广西桂郁金对肝纤维化大鼠的抗肝损伤、调节蛋白质代谢、抗HF作用，结果提示桂郁金有保肝降酶、改善蛋白质合成、抗HF作用。秦华珍等［21］研究广西桂郁金对肝纤维化大鼠肝脏组织病理的影响，也证明了桂郁金有抗肝纤维化作用，能明显降低肝组织中Hyp，MDA的含量，升高肝组织中SOD，GSH-Px的含量。桂郁金高、中剂量组能够明显改善HF的程度，而低剂量组的作用不明显。桂郁金具有抗纤维化作用，其机制与清除自由基、抗脂质过氧化、抗肝损伤有关。

2.4 余甘子 余甘子又名庵摩勒、油甘子、橄榄、牛甘果，是大戟科叶下珠属植物余甘子phyllanthus emblicaL的成熟果实。余甘子对猪血清所致大鼠免疫性肝纤维化影响的研究结果表明［22］，余甘子提取物能减少TNF-α，TGF-β的含量，减少HA、PⅢNP、LN、MDA、Hyp含量，升高SOD活性，其作用呈剂量依赖性。提示余甘子对猪血清所致大鼠肝纤维化模型具有较好的抗纤维化作用，其作用机制可能与其减少氧自由基、抑制细胞膜脂质过氧化反应、减少炎症因子释放等有关。李萍等［23］再次研究观察余甘子对猪血清所致免疫性肝纤维化大鼠的影响，显示余甘子提取物能够减少ALT、AST、GLO、TP的含量，升高Alb含量，纠正蛋白倒置，降低肝脏系数，改善肝组织病理损伤。

2.5 蓝莓 蓝莓是杜鹃花科越桔属，美国人类营养研究中心近年的研究结果表明，蓝莓中含有大量生理活性物质，被称为果蔬中“第一号抗氧化剂”。王豫萍等［24］观察蓝莓对大鼠肝纤维化的预防作用及对血红素加氧酶-1(HO-1)表达的影响，发现蓝莓对CCL4所致大鼠肝纤维化有一定的预防作用;无在慢性肝损伤时，蓝莓对HO-1的表达无明显影响。王豫萍等［25］继续研究蓝莓对大鼠HSC增殖、活化的影响及其机制，结果与生理盐水血清组比较，蓝莓血清组均可显著抑制大鼠HSC的增殖;蓝莓低剂量、高剂量血清组培养液上清Ⅰ型胶原的含量明显减低;HSC内α-SMA的表达强度降低;Western印迹检测显示，蓝莓低剂组、高剂量血清组与阳性对照血清组HSC Nrf2和HO-l蛋白表达增多，以蓝莓低剂组、高剂组血清组增高更为明显。提示蓝莓可抑制体外大鼠HSC的增殖和活化，减少细胞外基质的合成，对大鼠肝纤维化有潜在的干预作用，其机制可能与激活HSC Nrf2增加HO-1的表达有关。

2.6 维吾尔药小茴香 伞形科植物小茴香(foeniculum vulgare mill)为维吾尔医常用药材，具有抗菌、消炎、镇痛、祛风的作用。田为真等［26］报告维吾尔药小茴香可以显著降低大鼠的 ALT和 AST(P＜0.05)，提高 Alb、A/G (P＜0.05)，小茴香组大鼠纤维化程度较模型组明显改善(P＜0.05)，提示其有明显的抗肝纤维化作用。这可能是由于小茴香具有抗氧化、消除自由基和活性氧的作用，对肝细胞具有保护作用及抑制肝星状细胞活化，从而拮抗肝纤维化的发生。吴小川等［27］研究维吾尔药小茴香对实验性大鼠肝纤维化的预防作用，初步探讨其抗肝纤维化作用及其机制，发现小茴香可显著降低大鼠肝组织中的胶原纤维量(P＜0.05)，小茴香组大鼠肝纤维化程度较模型组明显改善(P＜0.05)。提示维吾尔药小茴香可降低肝脏胶原纤维的增生，具有明显的抗肝纤维化作用。吴小川等［28］观察维吾尔药小茴香对实验性大鼠TGF-β1的影响，探讨其抗肝纤维化作用及其机制。结果显示小茴香可显著降低大鼠TGF-β1表达水平(P＜0.01)，小茴香组大鼠肝纤维化程度较模型组明显改善，表明维吾尔药小茴香具有明显的抗肝纤维化作用，并可降低实验性大鼠TGF-β1水平。在维吾尔医院临床上用小茴香治疗肝纤维化和腹水，实验研究较少，且大多局限于简单的疗效观察，更未深入到细胞分子水平。该药抗纤维化的具体作用机制还有待进一步完全阐明。

3 复方制剂

3.1 护肝解纤汤 护肝解纤汤主要由柴胡10 g、黄芩10 g、炙甘草10 g、法半夏10 g、姜黄组成。舒建昌等［29］观察护肝解纤汤治疗大鼠肝纤维化效果及有关细胞因子的变化。结果表明护肝解纤汤能降低病理评分，改善肝纤维化病理损伤，抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原合成并促使其降解，降低炎症因子TGF-β1、PDGF-BB在肝组织的表达，其中低姜黄组效果更明显。舒建昌等［30］实验结果显示经低剂量姜黄素护肝解纤汤干预的大鼠肝纤维化模型，其肝纤维化程度明显减轻，肝纤维化半定量评分下降;同时其新鲜肝组织匀浆的MDA明显下降、SOD上升。由此推断，其抗肝纤维化作用可能与保护肝细胞膜及抗过氧化损伤有关，护肝解纤汤具有明显的抗肝纤维化作用，与复方鳖甲软肝片相当，有望成为逆转肝纤维化的重要治疗靶点之一。

3.2 金芪降纤保肝颗粒 金芪降纤保肝颗粒由金钱草、黄芪、北沙参、百合、白芍药、何首乌、山茱萸、蒲公英、水红花、丹参、小蓟、车前子、白茅根、生地黄、牡丹皮等组成，方中金钱草甘苦微寒，清肝胆湿热;黄芪补气升阳，益气扶正，利水消肿;蒲公英、水红花、丹参、小蓟、车前子、白茅根凉血解毒利湿，使热毒从尿利出;生地黄、牡丹皮凉血;北沙参、百合、白芍药、何首乌、山茱萸滋肝阴，养肝血。诸药合用，共奏清热利湿解毒、活血化瘀、补虚扶正祛邪、调节免疫之功。赵卫国等［31］利用CCL4成功地诱导了大鼠肝纤维化模型，并采用金芪降纤保肝颗粒治疗，结果表明，治疗后血清ALT、AST与模型组比较有统计学意义(P＜0.05)，提示金芪降纤保肝颗粒有较好的抗炎作用。大量实验研究证实，HA、PCⅢ、CIV、是反映肝纤维化程度的可靠指标。提示金芪降纤保肝颗粒在肝纤维化治疗中有确切疗效。

3.3 加味桃核承气汤 加味桃核承气汤主要由桃仁、桂枝、大黄、甘草、莪术、白术、香附、茯苓等组成。赵治友等［32］观察加味桃核承气汤对CCL4肝纤维化大鼠的治疗作用，结果加味桃核承气汤可有效地减轻大鼠肝纤维化程度，降低肝纤维化计分(SSS)计分，降低其血清ALT、AST含量，表明加味桃核承气汤能减轻肝细胞炎症反应，改善肝功能、抗肝纤维化。赵治友等［33］观察加味桃核承气汤对CCL4肝纤维化的治疗作用，从分子生物学水平探讨其对金属蛋白酶组织抑制因子-l(TIMP-1)的影响。结果模型对照组半定量SSS显著高于正常对照组，经加味桃核承气汤治疗后SSS显著减轻;模型对照组大鼠肝组织TIMP-1的蛋白表达水平增加，各治疗组的TIMP-1的蛋白表达水平均显著下降。结论:①加味桃核承气汤对CCL4，诱导的肝纤维化有治疗作用。②加味桃核承气汤抗实验性肝纤维化作用机制与抑制HSC的活化、调控TIMP-1的蛋白表达水平有关。近年赵治友等［34］研究加味桃核承气汤作用机制，结果模型组α-SMA免疫组化阳性染色面积明显增加，提示HSC已发生激活和转化，加味桃核承气汤明显降低了α-SMA的表达，说明可抑制HSC的激活，发挥抗肝纤维化作用。另一方面研究结果显示TGF-β1蛋白质表达水平显著降低［35］，说明加味桃核承气汤可通过调控细胞因子TGF-β1的表达而产生抗肝纤维化作用。

4 结语

近年中药治疗肝纤维化的研究在我国越来越多，中药抗肝纤维化主要抑制肝组织胶原等物质的合成与分泌，加速其降解或吸收，从而阻止乃至逆转肝纤维化进程。目前人们对肝纤维化的发病机制有了不少新的认识，但肝纤维化药物治疗尚存在的问题因其发病机制复杂，致病因素持续存在，所以仍需要进一步研究。

单一药物较难阻止肝纤维化的发生和发展。已有不少报道发现中药联合西药对治疗肝纤维化有较好的疗效;还有一些药物以及抑制剂在细胞培养和动物实验中观察到其抗肝纤维化作用。本文综述的实验研究大多是在体外有极好的抗肝纤维化作用，但是体内和体外研究还是有一些差距的。此外，目前尚未发现对所有病因所致肝纤维化治疗有效和安全的药物，急需发展中药安全性的基础实验研究和临床研究。

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