内镜治疗肝移植术后胆道狭窄的研究进展

肝移植术后的胆道并发症发病率较高，在早期的报道中，其发生率高达50%，引起的死亡率达到25%～30%。随着器官选择、保存和胆道标准化重建技术的提高，胆道并发症的发病率显著下降，但仍存在一定的发生率，目前胆道并发症的发生率为10%～25%。主要包括胆管狭窄、胆漏、铸型、Oddi括约肌功能异常，致死率达到10%。肝移植术后胆道并发症高发现象可以归结于胆管上皮对于缺血损伤的敏感性，既往手术疗法是治疗胆道并发症的主要方法，而现今的非手术治疗，尤其是内镜技术逐渐代替了手术而成为主要的治疗方法。现就内镜在原位肝移植术后患者胆道并发症的诊断、治疗、预后等方面的作用，阐述如下。

1 胆道狭窄的发生和分类

研究表明，胆道狭窄在Roux-en-Y肝管空肠吻合术和胆总管空肠吻合术后的发生率高于胆－胆吻合。胆道狭窄可发生于任何时期，但大多数都发生在移植术后的第一年内，狭窄发生的平均时间为术后5～8月。早期狭窄通常是由于操作技术原因引起，晚期狭窄主要是由于血管功能异常和纤维化引起。胆管狭窄类型可依据其发生部位分为吻合口和非吻合口胆道狭窄。胆道吻合口狭窄通常为单个狭窄，而非吻合口狭窄通常位于胆道树且通常为多发性。这两种类型的胆道狭窄发病率、病因、临床表现、病史和对治疗的反应有显著不同。胆道狭窄为活体肝移植术后供体和受体的常见问题。

2 胆道吻合口狭窄

2.1 吻合口狭窄病因和危险因素 吻合口狭窄的发生率为5%～10%，通常为单发性，长度较短。早期吻合口狭窄的原因包括:不恰当的手术操作，胆道直径较小使供体和受体的胆道不相匹配，不恰当的缝线，吻合口牵张力较高，过度使用电凝控制胆道止血和感染等。此外，胆漏是吻合口狭窄的独立危险因素。晚期吻合口狭窄被认为是供体和受体胆道末端因缺血产生的纤维修复所导致。吻合口狭窄在肝管空肠吻合术后的发生率高于直接胆－胆吻合。胆－胆吻合有利于内镜进入胆道系统和Oddi括约肌的切开，因而从理论上避免了内容物进入胆道，放置T管的患者发生胆漏、胆囊炎等并发症较高，与放置T管的患者相比，未放置T管的患者其发生胆－胆吻合口狭窄的发生率较高。与未活体肝移植相比，活体肝移植加盟者胆道吻合口狭窄发生率比非吻合口狭窄高。

2.2 临床表现 大多数胆道吻合口狭窄发生在肝移植术后12个月内，患者可以没有特异的临床症状，只是血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转移酶水平升高，在有些情况下部分患者出现非特异性症状，如发热、厌食、右上腹痛、黄疸，对这类病人应高度警惕，因为这部分患者使用了免疫抑制剂和去神经治疗而导致疼痛不明显。

2.3 诊断 肝功能生化异常提示发生胆道狭窄的可能，此时应进一步做肝脏影像学检查，包括有创和无创检查，但肝脏活检一般很少使用。最初的检查包括超声多普勒检查和肝脏血管造影。如果多普勒超声发现肝动脉狭窄后梗阻，则需进一步做肝脏造影，然而腹部超声检测胆道梗阻的敏感性较低(38%～60%)。此外，超声发现胆管、胆道扩张和造影结果并无直接相关联系。目前还不清楚供体的胆道在发生远端梗阻时出现的胆道扩张与非移植的肝脏胆道扩张一致，这可能与纤维收缩造成的胆道僵硬有关，因此即使超声未发现胆管扩张也不能排除胆管狭窄是否发生。

使用锝99标记的亚氨基二乙酸进行闪烁扫描检查胆道的敏感性和特异性分别为75%和100%，但该方法缺乏治疗作用，因此胆道闪烁扫描法在怀疑发生胆道狭窄时很少使用，只是在检测胆道的时候才常用。如果临床症状和超声检查均提示胆道梗阻，则应该考虑使用胆管造影诊断。内镜逆行胰胆管造影(Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography，ERCP)或经皮肝胆管造影术(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)仍然是诊断胆道狭窄的金标准，尤其是在高度怀疑胆道狭窄和需要介入治疗的时候。MRCP是诊断胆道并发症的可靠方法之一。在一项纳入64例怀疑胆道并发症患者的研究中，与ERCP相比，MRCP诊断的敏感性和阳性预测值分别为95%和98%。因此，若MRCP被广泛地应用就会极大地减少侵入性的造影检查。MRCP主要的缺点在于普及率低，且没有治疗作用，然而MRCP仍可以作为超声检查后怀疑发生胆道并发症但不适合接受ERCP或PTC诊治的患者。

与PTC相比，ERCP的优势不仅在于更加符合人体生理特点，而且侵入性也较低。多数研究的中心结果表明，ERCP是诊断和治疗胆－胆吻合患者最好的方法。PTC通常用于ERCP治疗失败的患者以及行Roux-en-Y肝管空肠吻合术和胆总管空肠吻合术的患者。ERCP的缺点在于难以进入Roux-en-Y重建患者的胆道，需要经验熟练的内镜专家。新的ERCP方法包括使用结肠镜、双气囊肠镜、单气囊肠镜。

吻合口狭窄的胆道造影特点为胆道吻合口较薄的、较短的、局限的狭窄。一些患者在术后1～2个月发生吻合口暂时性的狭窄提示术后水肿或炎症。

2.4 治疗 在过去的20年，肝移植术后胆道吻合口狭窄的治疗以手术治疗为主，但目前已经逐渐转向以内镜治疗为主。经PTC的成功率为40%～85%，由于其侵入性和出血胆漏高死亡率的因素，目前只作为二线治疗。手术治疗只用于内镜治疗和其他治疗方式失败的患者。

内镜下球囊扩张的成功率为40%左右，球囊扩张联合支架治疗胆道狭窄的成功率达75%，放置多个支架的成功率高达80%～90%。有报道放置覆膜自膨式金属支架，这种支架可以避免重复放置支架。在一个小样本的研究中，内镜治疗后发现暂时性的胆道吻合口狭窄，推测是由于术后水肿和炎症引起的，这种反应是由于内镜下球囊扩张和支架植入引起的，不需要进一步治疗。

大多数胆道吻合口狭窄的患者需要每3个月采用ERCP进行球囊扩张(6～10 mm)和支架治疗，治疗共持续12个月至24个月。为了避免发生支架梗阻和细菌性胆管炎，需要每3个月进行支架置换，每次植入支架时可以放置多个支架来保持最大的直径，大多数患者需要进行内镜治疗，平均3～5次成功率为70%～100%。加快胆管扩张的方案为每2周进行扩张一次，同时缩短支架植入的时间，为平均3.6个月一次，该方案的成功率可高达87%。对于胆－胆吻合的患者，内镜治疗为一线治疗方式，但多次内镜治疗仍是不可避免的，缩短治疗间隔可以提高远期的临床效果。

内镜扩张和植入一个或多个支架治疗吻合口狭窄的缺点为需要多次进行手术，同时治疗周期长，还有因支架梗阻发生胆管炎的风险。若内镜不能进入到吻合口狭窄部位(如行Roux-en-Y治疗的患者)，另一种方法为PTC，其成功率为50%～70%，手术治疗主要用于内镜治疗失败的患者，其长期疗效对患者和受体无影响。

2.5 预后 由于胆道狭窄通常会复发，因此此类患者需要长期监测。发生在6个月以内的吻合口狭窄，使用短期支架植入(3～6个月)可取得较好的效果，该方法治疗后狭窄复发率较低。然而吻合口狭窄复发的患者通常发生于移植术后6个月之后，狭窄严重，此时患者需终生监测，包括定期行肝生化检查和影像学检查。另有研究表明，肝移植术后发生胆道狭窄的患者在接受内镜联合球囊扩张和支架植入后其复发率为18%，平均复发时间为110 d。然而这部分患者对于多次内镜治疗有较好的反应。总之，采用合适的方法治疗吻合口狭窄是有效的，其长期效果与未发生吻合口狭窄的患者相似。

3 非吻合口狭窄

3.1 病因和危险因素 非吻合口狭窄约占所有吻合类型的10%～25%，占胆道并发症的1%～19%。非吻合口狭窄通常为多发性，狭窄处较长，发生的时间早于吻合口狭窄。多种因素导致了非吻合口狭窄，主要包括缺血相关性损伤伴或不伴有肝动脉栓塞和免疫因素引起的损伤，如慢性排斥，胆炎引起的细胞毒性损伤。缺血和免疫损伤导致的胆管上皮破坏是最主要的因素。缺血损伤主要是由于肝动脉血供不足和肝动脉栓塞，其他引起缺血的因素包括:取移植物时供者心跳停止、血管升压药使用时间过长;高龄供者、冷却血和热缺血时间过长;免疫因素引起的损伤主要为ABO血型不符、细胞因子多态性不相容、受者原先就存在的免疫相关性疾病，如硬化性胆管炎或自身免疫性肝炎;其他因素还包括丙型肝炎和巨噬细胞病毒感染等。

3.2 临床表现 非吻合口狭窄的发生时间比吻合口狭窄早，平均时间在术后3个月到6个月内发生。Buis等报道继发于缺血损伤的非吻合口狭窄在1年内出现临床症状，继发于免疫因素的非吻合口狭窄通常在1年之后。患者出现的非特异性症状与吻合口狭窄患者相似。

3.3 诊断 非吻合口狭窄的诊断和吻合口狭窄的诊断相似，非吻合口狭窄发生在肝内或肝外胆道的近端。这种狭窄为多发性，狭窄较长，在肝内胆道发生的非吻合口狭窄其造影结果表现与硬化性胆管炎相似，胆泥可以在狭窄近段处积聚形成casts，甚至在胆管树被清理干净后胆泥和casts可以快速积聚，持续的胆道脱皮最可能是因为缺血或免疫损伤。

3.4 治疗 非吻合口狭窄比吻合口狭窄更难以治疗，因其更容易发生胆管炎，总的治疗效果不好，容易造成移植失败和患者死亡。只有50%～75%的患者对于球囊扩张和支架植入有较好的反应。胆泥和铸型的积聚会导致治疗效果更差。吻合口狭窄比非吻合口狭窄需要更多的介入治疗，其治疗时间也更长。研究表明，非吻合口狭窄的平均治疗时间为185 d，而吻合口狭窄只需要67 d。此外，非吻合口狭窄治疗后并不能长期改善肝生化功能，这反应可能与其多种的病因相关。

非吻合口狭窄的内镜治疗包括胆泥和铸型的抽吸，球囊扩张和每3个月行支架植入。球囊扩张对于狭窄通常较困难，这是因为狭窄为多灶性分布，且位于较细的肝内胆管。支架梗阻和胆囊炎复发为非吻合口狭窄治疗的重要问题。缺血相关性损伤可引起弥漫性肝内胆管狭窄，导致移植物存活差，多数情况下需要再次移植治疗。因此内镜治疗也为一线治疗方法，但更重要的是他也是再次肝脏移植的桥梁。

3.5 预后 由于复发非吻合口狭窄患者多需要终生监测。治疗后发生的胆管炎并不常见，但通常需要再次住院治疗。手术治疗是内镜治疗或 PTC治疗失败后的最后手段，Roux-en-Y肝管空肠吻合术通常用于胆－胆吻合口患者，对于已经进行Roux-en-Y肝管空肠吻合术的患者需要重新放置移植物胆道到一个血供更好的位置。

4 活体肝移植相关性胆道狭窄

活体肝移植发生胆道并发症的几率(32%)高于非活体肝移植(10%～15%)。除了高龄供体和胆管直径较小(＜4 mm)，胆漏也是出现胆管狭窄的主要原因之一。Roux-en-Y胆道重建和胆－胆吻合术发生的胆道并发症几率相似。

受体相关性胆道狭窄的发生率约为1%～9%，缺血性胆道损伤是活体肝移植发生胆道狭窄的主要危险因素。这与供体广泛的右侧肝动脉和胆管切除有关，与全肝移植患者相比，活体肝移植患者吻合口狭窄的发生率高于非吻合口狭窄。这与吻合口血供较差以及供者胆道直径较小有关。此类患者的治疗方法包括ERCP和PTC，但效果仍有待观察。由于多个吻合口胆道直径小和血管阻塞等原因，内镜治疗的长期疗效仍不清楚，到目前为止只有6个研究报道了内镜治疗活体肝移植术后吻合口狭窄的疗效。内镜治疗活体肝移植吻合口狭窄的成功率为60%～75%，显著低于非活体肝移植。与非活体肝移植相似，球囊扩张联合支架植入的治疗效果高于其中任何一项单独治疗的效果。从技术上来说，活体肝移植遇到一个常见的问题就是不能横穿过狭窄处和复杂的外周吻合口，导致放置支架困难。一部分患者由于胆道夹角尖锐或crane neck畸形，使内镜治疗难以实现，PTC治疗是ERCP治疗失败的补救方法。活体肝移植时非吻合口狭窄的治疗成功率为25%～33%，显著低于非活体肝移植的50%～75%。

5 展望

ERCP技术的革新很可能改变未来胆道狭窄的治疗模式。目前ERCP治疗失败是由于胆道狭窄处过小导致导丝不能通过吻合口狭窄。新的胆道内镜技术如SpyGlass直视系统(Boston Scientifc，Natick，Mass.)，可以直接观察胆道树内壁，引导导丝通过狭窄处，目前该技术已经显示出较好的前景。一项病理报告称使用亚甲基蓝色素内镜经口造影术可以成功的诊断缺血型非吻合口胆道损伤。此外，新型的球囊和支架技术可以显著的提高胆道狭窄治疗的成功率。初步的研究表明，外周球囊切割可以更有效的治疗胆道狭窄。目前常用的塑料支架和导管治疗容易发生胆道梗阻。新的金属开放网格或部分覆膜支架可以提高治疗效果，但是会导致组织生长较慢的缺点，还存在手术时难以清除的缺点。因此无覆膜或部分覆膜自膨式金属支架并不推荐作为胆道狭窄的首要方法。新的可移除完全覆膜金属支架因其作用时间较长，可作为胆道狭窄的治疗方法之一。未来更先进的生物可吸收性支架将会得到应用，该支架可停留在狭窄处数月，然后逐渐生物降解。与目前需多次重复治疗的技术相比，这些新的技术有望只需要一次治疗就可以达到治疗目的，因此显著提高了患者的生活质量。

尽管器官移植技术和手术技术有了很大的改进，但胆道并发症仍然是肝移植术后患者死亡的主要原因。这些年来，内镜技术在诊断和治疗胆道并发症方面取得了很大的进步。重复多次的球囊扩张和植入一个或多个塑料支架是目前治疗胆道狭窄的一线方法，尤其是在吻合口狭窄的治疗。PTC和手术治疗是内镜下治疗失败或因肝内狭窄内镜难以到达或Roux-en-Y吻合的替代方法之一。未来内镜技术将会有更大的发展，这使得原先复杂和难以进入的胆道狭窄可以得到更好的内镜治疗，从而提高生存率和减轻肝移植术后患者的负担。