乌司他丁在ERCP术后胰腺炎预防中的应用进展

李易晨，贾 莉，吕志武

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086

近年来，随着ERCP的广泛应用，ERCP术后并发症也逐渐被关注［1］。其中PEP为其最常见且最凶险的并发症之一。

过去的 15年中，PEP发生率为 1.0% ～15.1%［2-3］。胰腺炎仍然是ERCP相关并发症发生率及死亡率的主要原因［4-6］。本文讨论了其发病机制和危险因素，以及应用乌司他丁对其的预防及新进展。

1.1 PEP的诊断 PEP被定义为ERCP术后出现的与胰腺相关的上腹痛，伴有术后24 h血清淀粉酶上升超过正常上限的3倍，疼痛严重程度达到就医标准或者需住院治疗的并发症。许多研究对血清淀粉酶高于正常上限3倍这一说法表示质疑，原因是胰腺炎的临床特征并不总是与酶学特征相符合［7-9］，他们提出血清酶学诊断标准还应包括高出正常上限值的2倍［10］、4 倍［2，11］，甚至5 倍［12］。亚特兰大诊断标准结合了 APACHE-Ⅱ和 Ranson’s 诊断标准［13］，APACHE-Ⅱ评分＞8，或者Ranson’s评分＞3，或者总和＞11可以诊断重症PEP，有些人也单独使用APACHE标准来给重症PEP 分级［14］。

1.2 PEP的发病机制 PEP的病理生理学机制并未明确［15-16］。胰酶的异常激活是现今普遍认同的原因。在一些实验模型中发现，胰腺炎早期出现胞内分泌吞噬的现象，胞内的消化酶原被激活，并与溶酶体在大的胞浆空泡内积聚，导致胰蛋白酶原被激活，而胰蛋白酶又可激活其他的消化酶原，使胰腺发生自溶性的化学性炎症［17］。瀑布样级联反应也被认为是PEP发生的原因。可分为三个时相:(1)胰酶在胰腺腺泡细胞内提前激活;(2)胰腺内炎症;(3)胰腺外炎症。第二和第三阶段又包含四个进程:① 炎症细胞的激活;② 炎症细胞的募集;③黏附因子激活导致炎症细胞黏附在内皮细胞层;④ 被激活的炎症细胞迁移至炎症组织中［18］，近些年的研究证实了促炎因子在PEP产生中的作用［19-20］。

1.3 PEP的危险因素

1.3.1 插管:ERCP操作涉及括约肌切开术、导丝的插入及造影术等操作。许多研究者认为PEP由ERCP术时Oddi括约肌痉挛与十二指肠乳头水肿，致使流出道阻塞的机械性因素造成。Freeman等［21］回顾性多中心研究表明，中、高难度的ERCP操作是引起PEP的独立性危险因素。在取石过程中，取石网篮的插入及结石嵌顿会造成胰管的阻塞而导致胰管内压升高和胰液反流。括约肌切开也是常用的操作，与传统的插管相比，括约肌切开术的应用提高了胆总管插管的成功率，也降低了 PEP的发生率［22］。

1.3.2 造影剂注射:多次胰管内注射造影剂(≥2～5)［2，23-24］和胰腺组织显影［23］也被认为是 PEP 发生的危险因素。注射造影剂超过胰管容积或注射速度过快会造成胰管内压过高，引起细胞膜及紧密连接崩解，导致胰酶逆流到组织间隙。快速、高压注射造影剂会加剧腺泡充盈，加剧了胰腺自身组织的破坏。由此可见，PEP一定程度上取决于注射造影剂的量及速度。造影剂本身也会对胰管上皮及腺泡造成损伤。造影剂之间的渗透压和电离度的不同会导致PEP发生率的不同。一些前瞻性的研究比较了使用不同渗透压造影剂后胰酶升高程度及PEP发生率，并推荐使用低渗透压的造影剂［25-26］;有分析资料认为两者无明显差异。另有研究指出使用非离子性的造影剂会降低PEP的发生率［27］，但这一理论并没有被广泛证实。

1.3.3 操作者的技术:ERCP的效果及并发症对操作者的技术要求非常高，许多PEP的发生都与不熟练的操作有关。目前还无文献指出能够成功完成ERCP需要达到何种熟练程度，统计发现不熟练的操作者行ERCP时发生术后并发症的几率更高［5］，有评估结果指出应成功完成至少180例ERCP才能进行高难度的ERCP检查及治疗，而最近一项研究称年平均例数在50例以上的操作者会有较高的成功率和较低的并发症发生率［28］。然而也有研究指出操作例数与PEP发生率无明显相关。

1.3.4 患者的因素:青年女性、有 PEP病史患者、SOD患者、胆红素正常等情况都是PEP的危险因素。

2 乌司他丁的作用机理

2.1 理化性质 乌司他丁(UTI)是在人尿液中发现的蛋白酶抑制剂，分子量约67 KDa，是典型的Kuniz型蛋白酶抑制剂，具有两个活性功能区，均有很广的抑酶谱，且不完全重叠。UTI能抑制多种水解酶的活性，减轻水解酶对组织器官的损害，并可以稳定溶酶体膜、清除氧自由基、调控炎性介质释放，改善手术后免疫功能下降及代谢异常，防止术后的内脏器官与细胞损伤;改善休克时的循环状态，维持内源性血管活性物质的动态平衡，改善重要脏器灌流。

2.2 对酶活性的抑制 UTI可抑制胰酶活性，减少胰液的分泌量和降低胰酶的浓度，从而降低高淀粉酶血症和胰腺炎的发生［29］。有临床研究将患者分为两组，实验组于ERCP术前及术后给予UTI静滴，对照组未用药物，结果表明UTI组患者ERCP术后4 h、12 h、24 h及48 h血、尿淀粉酶低于对照组相同时间段的值［30］。胰蛋白酶原激活肽(TAP)为胰蛋白酶原激活时释放出的多肽，TAP变化可直接反映胰蛋白酶原激活的程度。近些年有人提出可用测定TAP的值来反映胰蛋白酶原的活化，并通过它来反映胰腺炎的发生率。有动物实验将实验犬造模后给予UTI治疗，TAP水平治疗组低于未治疗组，表明UTI可抑制胰酶的激活，从而减少胰酶对胰腺的自身消化，保护胰腺组织。

2.3 调节炎性细胞因子 UTI可以抑制炎性细胞因子的释放，从而减轻胰腺炎后全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。目前研究认为，胰腺炎病程中炎性细胞因子的过度释放在胰腺炎病程中发挥着重要作用。PEP时胰腺微循环障碍可刺激粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞释放IL-6、IL-8、TNF-α 等细胞因子，刺激炎症细胞趋化，促进中性粒细胞脱颗粒，释放弹性蛋白酶，进一步加重胰腺局部组织损伤;细胞因子进入血循环后，又通过瀑布样级联反应生成大量炎性细胞因子，产生全身效应，进而进展成系统性炎症反应综合征。2009年的一项研究对52例急性胰腺炎患者给予10万U静脉滴注，2次/d，共5 d，发现治疗组患者血清 IL-6、IL-8及 TNF-α 下降速度明显快于未治疗组患者，痊愈率为65.4%，明显高于对照组的34.6%;痊愈率+显效率为92.3%，明显高于对照组的76.9%［31］。有研究者用UTI区域灌注的方法对大鼠进行实验，所得的结论也证明了其对炎症细胞因子的抑制作用［32］，并可降低一些重症胰腺炎患者SIRS的发生率［33］。

2.4 稳定溶酶体 UTI分子中还具有与细胞膜受体结合的位点，加上第10位丝氨酸上带负电荷的硫酸软骨素糖链，使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能，并可清除氧自由基、改善微循环，减轻胰腺炎急性循环障碍［34］。

3 UTI在PEP中的应用现状及展望

UTI来源于人体，无免疫原性，安全性高，最早应用于治疗急性胰腺炎。日本一项以加贝酯为对照的多中心双盲试验显示，UTI组整体改善率和有效率均高于对照组［34］。Tsujino等研究也表明UTI可有效预防PEP发生。在ERCP术前10 min静脉滴注15万U，实验组 PEP 发生率显著降低(2.9%vs 7.4%)［35］。在北京、广州、南京等7家医院进行的UTI治疗急性胰腺炎的多中心临床试验结果同样证实了其治疗胰腺炎的安全性和有效性［34］。也有研究表明UTI对PEP的预防作用并不明显，导致这种研究结果差异的原因可能为前期研究的样本数量不足，另一个原因是两研究中UTI的用法及用量不同［36］。目前临床上常用的给药方法是UTI 20～30万U/d，溶于5%葡萄糖溶液500 mL中，分2～3次，静脉滴注，每次滴注时间为1～2 h，并根据临床症状和酶学结果适当增减剂量及治疗时间。也有将该药10万U术前静脉滴注以起到更好的预防作用。大量临床实验及资料显示，此给药方法可降低PEP发生率，缓解症状，缩短血、尿淀粉酶值、白细胞数及影像学等从异常恢复到正常所需时间，改善患者全身状态［30，37］。

有人指出，在正常情况下胰腺组织的供血量仅占心输出量的0.8%左右，血胰屏障的存在，加之PEP时局部微循环障碍，因此在PEP发生的即刻或早期，药物并不能够在一线组织中达到理想的治疗浓度。而要提高局部血药浓度就必须提高静脉给药的剂量和次数，这样又会增加药物副作用。有人提出可用区域动脉灌注方式给药，迅速提高并维持胰腺组织药物浓度，延长药物作用时间。此方法外周血药浓度并不增加，提高疗效又减少了药物的副作用。有动物实验结果［38］表明，早期区域动脉灌注UTI对急性胰腺炎具有良好的治疗作用，且效果优于外周静脉应用。另有研究者用含UTI的造影剂治疗胰腺炎，结果显示此方法是一个新的安全有效的诊断性治疗方法。ERCP引起的胰腺损伤通常在术中或术后即刻发生，UTI具有半衰期短、抑酶活性强的优势，ERCP术中胰管内注射UTI可以对于插管导致胰液排流不畅引起的胰腺炎，以及造影剂损伤胰腺的早期发挥一定的抑制作用，减轻胰腺的自身消化，从源头上保护胰腺组织。此方法为ERCP本身的步骤之一，操作简单，并发症少，且改善了之前传统方法的治疗滞后性，对于ERCP术后胰腺炎的临床预防和治疗有着良好的前景。

综上所述，乌司他丁是预防及治疗PEP安全有效的药物，静脉途径给药的预防作用已得到广泛认可，区域动脉灌注途径以及ERCP术中胰管内注入的方式则可以更早期更直接的起到预防作用，具有良好的临床应用前景。

［1］Peel AL，Hermon-Taylor J，Ritchie HD.Technique of transduodenal exploration of the common bile duct.Duodenoscopic appearances after biliary sphincterotomy［J］.Ann R Coll Surg Engl，1974，55(5):236-244.

［2］Vandervoort J，Soetikno RM，Tham TC，et al.Risk factors for complications after performance of ERCP［J］.Gastrointest Endosc，2002，56(5):652-656.

［3］Christensen M，Matzen P，Schulze S，et al.Complications of ERCP:a prospective study［J］.Gastrointest Endosc，2004，60(5):721-731.

［4］Fogel EL，Eversman D，Jamidar P，et al.Sphincter of Oddi dysfunction:pancreaticobiliary sphincterotomy with pancreatic stent placement has a lower rate of pancreatitis than biliary sphincterotomy alone［J］.Endoscopy，2002，34(4):280-285.

［5］Silviera ML，Seamon MJ，Porshinsky B，et al.Complications related to endoscopic retrograde cholangiopancreatography:a comprehensive clinical review［J］.Gastrointes Liver Dis，2009，18(1):73-82.

［6］Wang P，Li ZS，Liu F，et al.Risk factors for ERCP-related complications:a prospective multicenter study［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(1):31-40.

［7］Testoni PA，Bagnolo F，Caporuscio S，et al.Serum amylase measured four hours after endoscopic sphincterotomy is a reliable predictor of postprocedure pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，1999，94(5):1235-1241.

［8］Testoni PA，Bagnolo F.Pain at 24 hours associated with amylase levels greater than 5 times the upper normal limit as the most reliable indicator of post-ERCP pancreatitis［J］.Gastrointest Endosc，2001，53(1):33-39.

［9］Testoni PA，Bagnolo F，Natale C，et al.Incidence of post-endoscopic retrograde-cholangiopancreatography/sphincterotomy pancreatitis depends upon definition criteria［J］.Dig Liver Dis，2000，32(5):412-418.

［10］De Palma GD，Catanzano C.Use of corticosteriods in the prevention of post-ERCP pancreatitis:results of a controlled prospective study［J］.Am J Gastroenterol，1999，94(4):982-985.

［11］Sherman S，Hawes RH，Rathgaber SW，et al.Post-ERCP pancreatitis:randomized，prospective study comparing a low-and high-osmolality contrast agent［J］.Gastrointest Endosc，1994，40(4):422-427.

［12］Masci E，Toti G，Mariani A，et al.Complications of diagnostic and therapeutic ERCP:a prospective multicenter study［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(2):417-423.

［13］Bradley EL 3rd.A clinically based classification system for acute pancreatitis.Summary of the international symposium on acute pancreatitis［J］.1993，128(5):586-590.

［14］Bhatia V，Garg PK，Tandon RK，et al.Endoscopic retrograde cholangiopancreatography-induced acute pancreatitis often has a benign outcome［J］.Clin Gastroenterol，2006，40(8):726-731.

［15］Chen CC，Wang SS，Lu RH，et al.Early changes of serum proinflammatory and anti-inflammatory cytokines after endoscopic retrograde cholangiopancreatography［J］.Pancreas，2003，26(4):375-380.

［16］Pezzilli R，Romboli E，Campana D，et al.Mechanisms involved in the onset of post-ERCP pancreatitis［J］.JOP，2002，3(6):162-168.

［17］Xu XQ，Zhang WJ，Li ZS.Post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis［J］.Chin J Pancreatol，2003，3(4):243-247.许晓倩，张文俊，李兆申.ERCP术后胰腺炎［J］.胰腺病学，2003，3(4):243-247.

［18］Banks PA，Freeman ML.Practice guidelines in acute pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，2006，101(10):2379-2400.

［19］Kilciler G，Musabak U，Bagci S，et al.Do the changes in the serum levels of IL-2，IL-4，TNF alpha，and IL-6 reflect the inflammatory activity in the patients with post-ERCP pancreatitis?［J］.Clin Dev Immunol，2008:481560.

［20］Demols A，Deviere J.New frontiers in the pharmacologicalprevention of post-ERCP pancreatitis:the cytokines［J］.JOP，2003，4(1):49-57.

［21］Freeman ML，DiSario JA，Nelson DB，et al.Risk factors for post ERCP pancreatitis:a prospectivet muhicenter study［J］.Gastrointest Endosc，2001，54(4):425-434.

［22］Lella F，Bagnolo F，Colombo E，et al.A simple way of avoiding post-ERCP pancreatitis ［J］.Gastrointest Endosc，2004，59(7):830-834.

［23］Wang P，Li ZS，Liu F，et al.Risk factors for ERCP-related complications:aprospective multicenter study ［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(1):31-40.

［24］Andriulli A，Solmi L，Loperfido S，et al.Prophylaxis of ERCP-related pancreatitis:a randomized，controlled trial of somatostatin and gabexate mesylate ［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2004，2(8):713-718.

［25］Cheon YK，Cho KB，Watkins JL，et al.Frequency and severity of post-ERCP pancreatitis correlated with extent of pancreatic ductal opacification［J］.Gastrointest Endosc，2007，65(3):385-393.

［26］George S，Kulkarni AA，Stevens G，et al.Role of osmolality of contrast media in the development of post-ERCP pancreatitis:a metanalysis［J］.Dig Dis Sci，2004，49(3):503-508.

［27］Barkin JS，Casal GL，Reiner DK，et al.A comparative study of contrast agents for endoscopic retrograde pancreatography［J］.Am J Gastroenterol，1991，86(10):1437-1441.

［28］Kapral C，Duller C，Wewalka F，et al.Case volume and outcome of endoscopic retrograde cholangiopancreatography:results of a nationwide Austrian benchmarking project［J］.Endoscopy，2008，40(8):625-630.

［29］Gong P，Wang ZY，Tai PJ，et al.Prevention and treatment for post-ERCP pancreatitis［J］.Journal of Hepatobiliary Surgery，2004，12(2):101-103.巩鹏，王忠裕，邰鹏钧，等.ERCP术后胰腺炎的防治［J］.肝胆外科杂志，2004，12(2):101-103.

［30］Chen XX，Huang XY，Zhao ZQ.Clinical study on ulinastatin in ERCP injectivity pancreatitis［J］.Jiangsu Medical Journal，2002，28(7):519-520.陈晓星，黄霞玥，赵志泉.乌司他丁预防ERCP注射性胰腺炎的临床研究［J］.江苏医药杂志，2002，28(7):519-520.

［31］Xie ZM，Lou WD，Li ZM.Effect of ulinastatin on inflammatory cytokine in the acute pancreatitis［J］.Chin J Postgrad Med，2009，532(31):55-57.谢紫明，娄卫东，李赵梅.乌司他丁对急性胰腺炎患者炎性细胞因子的调节作用［J］.中国医师进修杂志，2009，532(31):55-57.

［32］Du WD，Shen DM，Yuan ZR，et al.Regional intra-arterial infusion with UTI for treatment of acute hemorrhagic necrotizing pancreatitis in rats［J］.Chin J Exp Surg，2004，21(12):1479-1481.杜卫东，沈达明，袁祖荣，等.乌司他丁区域动脉灌注治疗急性出血坏死性胰腺炎的研究［J］.中华实验外科杂志，2004，21(12):1479-1481.

［33］Zhu ZJ，You WX，Chen Y.Clinical study of ulinastatin on the treatment of systemic inflammatory response syndrome in severe acute pancreatitis［J］.Chin J Postgrad Med，2009，32(4):29-31.朱志军，游伟星，陈毅.乌司他丁治疗重症急性胰腺炎系统性炎症反应综合征的临床研究［J］.中国医师进修杂志，2009，32(4):29-31.

［34］Zeng WH，Bai GQ.Research progress of ulinastatin［J］.Chin J Hepatobil Surg，2001，7(1):51-54.曾文红，白国强.乌司他丁研究进展［J］.中华肝胆外科杂志，2001，7(1):51-54.

［35］Jin HW，Wu TQ，Chen L，et al.The progress in prevention of post-ERCP pancreatitis［C］.The 6th Chengdu Military Area Digestive Medicine Academic Conference proceedings，2007，11.金宏伟，邬剃全，陈陵，等.ERCP术后胰腺炎的预防进展［C］.第六届成都军区消化内科学木大会论文汇编，2007，11.

［36］Zhang ZF，Yang N，Zhao G，et al.Preventive effect of ulinastatin and gabexate mesylate on post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis［J］.Chin Med J(Engl)，2010，123(18):2600-2606.

［37］Guo B，Shi ZG.Clinical observation of the prevention of ulinastatin and octreotide in treatment of hyperanylasemia and pancreatitis after therapeutic ERCP［J］.National Medical Frontiers of China，2011，6(1):43-45.郭变，石自刚.乌司他丁、奥曲肽对治疗性ERCP术后高淀粉酶血症和胰腺炎预防的临床观察［J］.中国医疗前沿，2011，6(1):43-45.

［38］Zhu YF，Zhang QY，Zhou MT，et al.The mechanism of regional intraarterial infusion of ulinastatin for acute hemorrhagic necotizing pancreatitis［J］.The Journal of Practical Medicine，2010，26(9):1524-1527.朱椰凡，张启瑜，周蒙滔，等.区域动脉灌注乌司他丁治疗犬急性出血坏死性胰腺炎的机制［J］.实用医学杂志，2010，26(9):1524-1527.