站在肿瘤基础研究前沿的领航者——访中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院程书钧教授

文图/ 《中国医药科学》记者 王光跃 张 丽

程书钧院士演讲后受到听众欢迎

盛夏时节的北京，骄阳似火。在人民大会堂召开的2012海峡两岸医药卫生交流与合作会议肿瘤防治规范化高峰论坛上，记者与程书钧院士就肿瘤治疗的前瞻性问题，作了采深入访。

基因：肿瘤的流行病学研究趋势

在谈到肿瘤的流行病学趋势时，程书钧院士说：“近年来，癌症已经成为危害民众健康的重要疾病之一。据统计，中国每年癌症新发病率约260万，死亡180万；在过去的30年中，中国癌症死亡率增加了80%，癌症死亡率占总死亡率的20%，已经位列中国民众死亡病因中的第一位。全球每年肝癌新发病和死亡人数超过70万；其中55%以上发生在中国。这次会议为我国肿瘤研究与治疗的各个学科提出了一个严峻课题，即‘攻克癌症，造福民众’。希望海峡两岸医药卫生交流协会在今后的工作中，进一步发挥医药卫生团体的凝聚力，进一步激发医药卫生工作者的创造力，关注肿瘤学科的前沿发展，加强国内外学术交流，使协会成为肿瘤防治交流经验的重要平台。”

在采访中，程书钧院士回顾了百年肿瘤研究的历史，其中着重谈到了“从染色体到抑癌基因的突破”。他说：“肿瘤的研究大概经历了100年，从第一个报告肿瘤跟染色体相关，后面讲到了癌基因、讲到了抑癌基因，为肿瘤的研究提供了许多重要的信息。但到今天为止，人们对肿瘤的治疗依然存在着许许多多需要思考的问题。从2003年人类基因组完成测序以后，在2008年，研究者第一次将人的肿瘤全部进行测序。这项研究告诉我们一个很重要的信息：相同的两个人的肿瘤，他们的基因突变却有很大的不同。例如，都是大肠癌，但不同患者的基因测序就不一样。为什么相同的肿瘤在临床上有这么多的差异？这主要是因为每个人所产生的基因突变不一样。直到今天为止，这项研究通过对许多人类全基因组的测定，结果表明，基本上还是符合规律的。”

此后，程书均院士又由此谈及了新基因的发现，在阐述“从肺发育研究到新基因发现”这一话题时，程书钧院士的兴奋之情溢于言表。他说：“这几年我们在研究过程中，还得到了这样一个结论：在研究肺的发育过程中，我们发现了一种基因。这种基因可以被用来预测肺腺癌的预后，同样这组基因也可以很好地预测乳腺癌的预后。到目前为止，我们已经研究了国际上2400多例的乳腺癌病例，从中都看到了这个问题。所以，这些研究给我们提出了一个思考的机会，我们也缘此提出了一个问题：在肿瘤的治疗方面，一直以来人们一般是先进行器官定位，如胃癌按胃癌治，肝癌按肝癌治等等。这已经成为多少年来，我们临床医生的治疗规律。现在人们的这个概念已经开始动摇了。可能肿瘤的许多临床症状不完全取决于它所在的器官部位，而可能跟它发生、发展过程中的很多基因有关系——我在两三年前就在关注并主张这个理念了。”

接着，程书钧院士详细介绍了肿瘤突变基因的基础研究。他说：“在研究中发现，人类肿瘤内的突变基因有两组：一组是突变率相对较高的少数基因；另一组是大多数的基因突变率在1%～3%左右，所以一群人的肿瘤基因突变在另外一群人不会完全一样。这对于解释目前临床上为什么肿瘤基因突变产生这么大的个体化差异，具有很大意义。所以，现在人们开始猜想，可能肿瘤不是某一两个简单的基因突变，可能是一个肿瘤的基因网络发生了改变。所以，这几年在肿瘤研究上便有一个重大的导向，即：人们越来越开始重视人类肿瘤在临床上的研究规律，并利用现在最现代化的多种渠道的高端分析及生物信息在一个更深的层面上去解码肿瘤，这些研究近几年取得了很大进步。我们这几年也在从事这项研究工作，我们主要重视的是人的发育跟肿瘤治疗关系。因为早在100多年前，外国学者就认为人类肿瘤跟人的胚胎发育极其相似，二者之间有许多共同点。”

防患于未然：肿瘤治疗未来的发展方向

在触及肿瘤治疗未来的发展方向这个话题时，记者原以为程书钧院士会介绍目前有多少化疗药物问世，有那些新的治疗设备问世，有什么新的手术方法发明等等，但程书均院士阐述的话题，却出乎记者的预料。他一开口，就说出了一个令记者颇感意外的观点：“肿瘤治疗未来的发展方向是预防”。针对这个观点，程书钧院士进一步阐释说：“如果肿瘤是一个分支网络的改变，是不是应该综合考虑呢？那么我们对于目前肿瘤治疗层面所持有的概念，应该有所思考。比如说，学界提出，某种晚期肿瘤，现在不是都开始讲基因治疗了吗？而且，单一的一种基因能否将晚期肿瘤治好，单一的一种药物能否将晚期肿瘤治好等等，现在的危机已经引起人们的思考。对于晚期肿瘤，人们不能只希望一种基因、一种药物，即可把晚期肿瘤治好；在未来肿瘤防治方面，现在人们已经开始很清楚地意识到：将来，肿瘤防治最大的方向是在预防层面，而不是等到肿瘤发展到了晚期，再去治疗——这是个被动的过程。因此我认为，预防，应该是未来人们控制肿瘤最重要的一个途径。在预防层面就要重视癌前病变。因为在肿瘤的发展过程中，会有一个很长的时期，比如10年至30年，都有可能存在癌前病变。那么，这个阶段对于肿瘤的防护和治疗，就显得极其重要。”

谈到肿瘤的癌前病变话题时，程书均院士发散性地提到了“乙肝疫苗可以预防肝癌”的新理念，并认为：乙肝疫苗可以预防70%的肝癌。这在记者的医学生涯中还是第一次听说的新观点。因而，在随后的采访中，程书钧院士耐心的向记者讲述了乙肝疫苗预防肝癌的原理和流程。程书钧院士详细阐述说：“目前学界有一个重要概念，就是现有的晚期肿瘤病人应该利用个体化靶向综合治疗作为未来的防治方法。讲到肝癌的预防，我想首先介绍一个信息：2009年，我国台湾地区GNBA发表了一个接种乙肝疫苗——对新生儿接种乙肝疫苗方面的统计报告，结果表明，成年后的接种者比没有接种患肝癌的比例下降了70%；也就是说，接种乙肝疫苗极为有效地控制了乙肝，实际上就是控制了70%的肝癌发生。在这里，我要特别讲到中国医学科学院肿瘤医院的孙宗棠教授，他在我国江苏省启东地区的研究结果与我国台湾地区的研究结果比较相近。这两个实验再一次告诉我们，人类想控制肝癌的首要问题是控制肝炎。这一点已经得到了孙宗棠教授在启东地区开展的那项研究的证明，同时也得到了台湾地区的研究证明。这两项研究结果应该是毫无悬念的……”

随后，程书均院士又谈及了另一种女性多发肿瘤疾病——宫颈癌的预防问题。他认为：“宫颈癌的预防也是一样。在关于宫颈癌的相关研究中发现，人类乳头状病毒又开始复发了，所以现在国外已经有两家公司上市了防控人类乳头状病毒的疫苗。因此，大家现在高度期盼随着人类乳头状病毒疫苗的使用，可以有效地降低宫颈癌发病率。相信宫颈癌和肝癌在未来的10年或20年内，也会得到有效的治疗。还有，其他一些与生物学因素有关的肿瘤，也是人类最先要控制的肿瘤——包括胃癌、鼻咽癌、喉癌等在内，也值得高度关注。”

黏膜切除：肿瘤外科领域的历史性转折

在谈到肿瘤外科的发展历程时，程书钧院士兴奋的声音提高了很多，他说：“在二三十年前，那时评价一个外科医生的水平高低的标准，是他能把一个乳腺癌大规模切除，胸大肌到腋下淋巴结通通切除，做到这些，我们就说这个大夫很高明。但在今天，人们的概念已经开始发生转变。去年8月，在纪念抗癌协会成立40周年时发表的的一个抗癌专题的报告中说：从1985年开始的一个长期的对比行研究标明：乳腺癌患者只要对局部肿瘤切除，再加上放疗，与做大范围的乳腺切除术，其远期效果是一样的；这就告诉我们一个信息：并不是手术做得越大越好。中国医学科学院肿瘤医院医院的王贵齐教授已经开始大规模地在胃癌、食管癌方面的前瞻性研究，就是进行癌前病变的黏膜切除。现在他们每天都在做。在他们开展的癌前病变手术中，黏膜就切除了。临床统计结果显示：10年以上的生存率达到90%。所以，癌前病变的黏膜切除，已经成为外科在肿瘤治疗上的一个重大的转折。”

程书钧院士接着说：“那么，肝癌是不是也需要粘膜切除呢？是不是也要等到肿瘤长得很大的时候，才动手术呢？有没有可能在肝癌的很早期、甚至在没有发生肝癌前的早期，就利用外科手术做到根治呢？我想，食管癌在做了，乳腺癌在做了，大肠癌在做了，胃癌也做了，那么，我相信肝癌除了刚刚提到的预防措施外，应该还有一种可能行，就是把肝癌的早期病变控制住，这样就可以使肝癌病人大大减少。同理，对于肺癌是否能提早进行控制的问题，也值得我们思考和借鉴。对于肝癌，除了预防控制外，能否在早期将其癌前病变控制住，更是值得我们考虑的问题。”

谈到这里，程书钧院士回头正好看到本次大会的执行主席、中国医学科学院肿瘤医院腹部外科副主任吴健雄教授，他对吴健雄教授说：“吴教授，你们可以观察一下，在肝癌治疗方面是不是也可以做一下癌前病变的黏膜切除？要把肝癌的治疗前移、再前移！”

吴健雄教授回答说：“我们已经在开展这方面的研究，并且取得了一些阶段性成果；特别是在肝癌的早期诊断方面，已经取得了一些成果。我们正在继续往前努力！”

从“治疗病人的肿瘤”向“治疗带有肿瘤的病人”过渡

在谈到“病人的肿瘤”和“带有肿瘤的病人”两个概念时，程书钧院士告诉记者，这是两个完全不同的概念，也是历史性跨越的概念。程书钧院士说：“我讲一个临床的问题，就是临床上有许许多多的晚期病人，我们现在对晚期肿瘤的治疗，就是把肿瘤细胞杀死。这个观念也需要更新。我们要由治疗病人的肿瘤向治疗带有肿瘤的病人过渡。近十几至二十年来，肿瘤研究最大的进展就是人们开始意识到肿瘤治疗需要个体化、靶向治疗。这是肿瘤治疗方面的巨大革命。人们在理论和实践上，对肿瘤的治疗和认识发生了巨大的革命，即靶向治疗。但是单一的靶向治疗还不是最高水平，现在的靶向治疗还是一个靶点一个药，将来可能会发展到若干靶点同时治疗。美国FDA认为，像肿瘤这种网络疾病复杂的疾病，应鼓励多种药物同时治疗。这是因为它是一种复杂的分支网络疾病，不是单一的疾病。这就要求我们现在要发展多基因的改变技术，这一技术在国外已经开始了。实际上在两年前，我就跟我们国家最大的基因测序公司——‘华大基因’全力在做这项研究了。把这项工作做好，就需要我们的临床大夫一定要把肿瘤病人的治疗前、治疗中和治疗后的临床的资料收集好、保存好。只有这样，才能系统地了解一个病人在各个治疗过程中，对药物的敏感程度；将来，再根据这些病人的身体反应程度制定药物标准。如果没有这些基础资料，这些研究是不可能进行下去的。过去的医生曾经认为，只要知道肿瘤在那个器官，就有治疗办法了；以后恐怕就不会这样了。因为针对肿瘤的治疗，并不是取决于它在什么部位，而是取决于这个肿瘤的基本基因的改变是什么信息。两个不同部位的肿瘤，只要基因改变是一样的，就可以用同一种药物给予治疗。所以，同一个部位的肿瘤，不一定用同一个治疗方法；同一种肿瘤也不一定要用同一种药，两个不同部位的肿瘤未必不能使用同一种药物治疗。所以，这件事情需要我们的临床医生，此外要在肿瘤治疗各个阶段病人的资料保存好。这项基础工作做好了，我相信我们中国医生会做出前人没有取得的成就。”

继之，程书均院士又谈到了治疗肿瘤病人的另一项不可忽略的因素——心理干预。他首先介绍说：“前年Science杂志发表的一篇文章中，把老鼠做成肿瘤模型，并分成两组。研究人员让其中一组老鼠过得非常高兴，它们可以玩、可以聊天、好可以获得玩具；另一组老鼠却被关在笼子里，而且享受不到那些待遇，甚至吃晚饭也要关在笼子里。结果，‘高兴组’大鼠的生存周期和肿瘤的体积、恶化程度，都比另一组要好的多。这项实验告诉我们一个重要信息——他们的研究结果显示，动物的大脑皮层，影响着下丘脑，控制着内分泌系统，影响着脂肪代谢。由此可以进一步说明，你不能仅仅治疗病人的肿瘤，还应该考虑带有肿瘤的病人。所以，临床医生在治疗肿瘤的过程中，要考虑到神经内分泌因素，要考虑肿瘤病人的心理干预。这一点值得我们高度重视。也就是说，对于肿瘤的治疗要综合考虑各种心理和生理因素，这会给肿瘤的治疗带来重大的进步。”

采访到最后，程书钧院士还呼吁说：“我们国家应该有一个关于肿瘤的中长期的控制计划。这一点，国家的决策部门应该高度重视。国家如果不建立一些这种整体的关于肿瘤的中长期的控制计划中心，而仅仅只是靠几个项目的推动，那么我们国家的肿瘤防治工作应该是很难推动的。我国应该建立几个肿瘤防治中心，例如乳腺癌防治中心、肝癌防治中心等。每个中心应该全力以赴地了解和研究我国的肿瘤发病情况。如果不建立几个这样的防控中心，我们国家的肿瘤防控工作将很难开展。另外我还有一个建议，就是一定要建立社区预防机制，一定要有社区长期的追踪观察。如果没有这些措施，仅仅光靠上几个项目，是很难推动我国肿瘤防治进展的……”

由于程书钧院士还有学术活动，采访不得不结束了。从程书均院士所谈的话题中，记者感悟到，他始终是站在肿瘤防治的社会前沿和学科前沿阐述自己的理念的。从这些话题中可以看出，程书均院士在我国肿瘤防治领域，是居于“领航者”的重要层面上的学者。

临告别时，记者赶到仍有一些言犹未尽的问题向他请教，因此，便者与程书钧院士相约，在今年10月份将要举行的一个学术会议上，再继续交流。