倾向指数分层法的模拟研究*

潍坊医学院公共卫生学院(261053) 孟维静 王素珍 吕军城 石福艳

随机对照试验(RCT)被认为是临床试验研究最理想的金标准。但受一些研究条件及伦理学因素的限制，随机化受到很大限制〔1－2〕。当随机化不能够实现或者遭到破坏时，治疗效果的判断变得非常复杂，因为我们无法判定组间的差异是由于治疗或暴露所引起的，还是由于组间的分配不平衡而造成的。多元模型和倾向指数等方法是解决该问题的常用研究方法〔3〕。而且倾向指数方法易于理解、研究步骤标准化程度高，近年来应用倾向指数处理非随机化数据得到了更多的关注，有越来越多的研究者开始应用此方法来平衡组间的不均衡〔4〕。本文应用SAS程序模拟研究倾向指数分层法处理非随机化试验数据的效果。

原理与方法

倾向指数法是均衡组间偏倚的有效方法，由Rosenbaum 和Rubin在1983年首次提出〔5〕，其主要目的是通过均衡组间各个混杂因素变量来降低偏倚，其实质是将多个协变量的影响因素用一个倾向指数来表示(相当于降低了协变量的维度)，根据倾向指数进行不同治疗组间的匹配，对观测性数据的混杂因素进行类似随机化的均衡处理。倾向指数的具体定义是:按照给定的一组特征变量(xm)将任意一个研究对象i(i=1，2，…，N)划分到治疗组(Zi=1)的条件概率，第i个研究对象被分配到治疗组的概率可以表达为:e(xi)，即P，被称为倾向指数。

假设从治疗组选出研究对象i，则e(X)=pri(Z=1|X=xi)，再从对照组选出一个研究对象j，那么e(X)=prj(Z=1|X=xj);如果 Pri=Prj，则必然有xi=xj，如果尽量使Pri无限地接近Prj，则 xi和 xj必然十分接近〔6〕。因此，经过倾向指数调整的组间个体，除了处理因素和结果变量分布不同外，其他协变量应当均衡可比，相当于“事后随机化”，使观察性数据达到“接近随机分配数据”的效果。应用较多的倾向指数方法包括匹配(matching)、分层(stratification)和回归校正(regression adjustment)等〔7－8〕。

倾向指数分层法是把倾向指数作为分层的唯一标准，通过模型估计倾向指数后，按倾向指数进行分层，层内组间协变量应该是均衡的，将各层处理效应赋予权重后相加起来估计处理效应，并检查各层内暴露组和对照组间每个协变量的均衡性〔9〕。

在新药临床试验以及流行病学研究中，一般可以运用logistic回归方法来估计倾向指数，数学模型如下:

其中，e(xi)为倾向指数，α，β为模型的参数，其中α即组间效应，β为回归系数，X为协变量。

模拟设计

1．SAS生成数据过程

在上述假定的基础上，模拟生成A、B两组随访数据。由线性模型Y=Zδ+X'β+ε生成模拟数据，其中δ代表组间效应。首先生成协变量X，假定模型中有三个自变量:连续型变量X1，二分类变量X2，X3。为了模拟两组中协变量的不同分布情况，分别对处理组A和对照组B生成不同的协变量:对于处理组A(Z=1)，假定 X1～N(d，σ21)，X2～Bernoulli(p2t)和 X3～Bernoulli(p3t);对于对照组 B(Z=0)，假定 X1～N(0.2)，X2～Bernoulli(p2c)和 X3～Bernoulli(p3c)。通过控制 d和二项分布的概率 p2c，p2t，p3c和 p3t，可以模拟各种不同水平的协变量分布的情况。然后根据协变量X和处理分配Z，使用预先设定的δ、β和独立产生的正态分布误差ε～N(0，σ2ε)生长Y变量。根据上述模型和设定的参数值，由SAS模拟产生带有协变量的两组随机数，设定协变量的系数(β1，β2，β3)=(0.5，0.4，0.4)。其他参数值的设定为(σ1，δ，d，p2c，p3c，p2t，p3t，σε)=(0.6，0.1，0.5，0.3，0.7，0.5，0.9，1.0)。

用分组变量作因变量，协变量X1，X2，X3做自变量，建立logistic回归模型，并计算倾向指数，根据倾向指数进行五等分。分层前后分别对两组进行比较，对处理效应做出评价。同时，对分层前后协变量的均衡性进行比较，进而得出最终结论。在既定的参数设置下，程序每循环一次对一个总样本量为1000的两组数据完成一次模拟，SAS程序循环1000次后，模拟完成。

2．模拟结果

(1)处理效应的估计

分层之前，对于A、B两组间的处理效应，每次模拟的数据采用两样本t检验，循环1000次，1000次均有P＜0.05，无P＞0.05的情况出现，总体上表明两组间差异有统计学意义。

处理效应^δ的方差估计值可以用下面的公式计算〔10〕:

样本量较大时，^δ服从正态分布〔10〕，以此来估计处理效应。因此，五分层之后，对于A、B两组间的处理效应，用公式(6)进行统计推断。

对既定的样本，循环1000次，其中有948次P＜0.05，有52次P＞0.05，表明在平衡了协变量之间的不均衡后，两组间差异有统计学意义。

(2)协变量的均衡性比较

本文采用假设检验评价分层前后层内协变量的均衡性。循环1000次后，结果见表1。

表1 分层之前两组间协变量的均衡性

由表1可以看出，分层之前，对X1进行两样本t检验，循环1000次，1000次均为 P＜0.05，表明变量X1两组间差异有统计学意义。对于变量X2，X3采用四格表χ2检验，循环1000次，其中P＜0.05的次数均为1000次，总体上表明变量X2，X3在两组间均差异有统计学意义。说明变量 X1，X2，X3，在两组间都不均衡。

表2 分层之后层内两组间协变量的均衡性

分层之后，分别对X1，X2，X3层内进行检验，循环1000次，P＜0.05的次数如表2，除第1层和第5层，由于两组间的样本含量太小而导致I型错误的概率大于0.05外，其余的2、3、4层 P＜0.05的次数均小于5%，说明2、3、4 层中两组中 X1，X2，X3之间的差别均无统计学意义。表明变量X1，X2，X3在层内两组间基本达到了平衡。

讨 论

在随机化无法实现的试验研究中，倾向指数能很好地平衡协变量引起的组间不均衡性〔6〕。分层法是倾向指数应用较多的方法之一，Rosenbaum和 Rubin认为按倾向指数分为5层就能减少90%的偏倚〔11〕。而且倾向指数分层法简单易行，在大样本量的情况下，不会损失样本信息，因此得到广泛的应用。

虽然倾向指数分层法越来越多的被人们应用，但是它也有一定的局限性:(1)倾向指数分层法只能平衡可观测的变量，对于潜在的混杂因素无能为力〔12〕。(2)倾向指数分层法对大样本数据平衡能力较好，对小样本数据，很难达到满意的均衡效果。因为较少的样本量会导致某些特殊的情况出现，分层后组间协变量在最高层和最低层可能是不平衡的。(3)分层法协变量的均衡性只能在层内比较，不能直接比较研究样本的均衡性。因此，要注意考虑倾向指数分层法的应用范围。

本模拟研究结果表明，倾向指数分层法是一种很好的处理非随机化数据的方法，为以后非随机化临床试验数据的处理提供了理论基础。

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