初诊2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度在强化干预治疗后的变化及影响因素分析

赵春燕，杨建梅，王 虹，邵大霞，陈路增，郭晓蕙

随着对糖尿病研究的不断深入，人们逐渐认识到糖尿病的本质是血管病变。1999年美国心脏学会 (AHA)提出，糖尿病是一种心血管疾病。在中国，许多患者刚被诊断为2型糖尿病 (T2DM)时就已经存在冠心病，并且早在糖耐量减低(IGT)时，心血管疾病的危险性就已经增加。许多大型临床研究包括针对1型糖尿病的美国糖尿病控制与并发症研究(DCCT)和针对T2DM患者的英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS)均证实强化血糖控制可减少微血管并发症的发生和发展，但未能证实强化血糖控制是否显著降低心血管事件的发生率［1－2］。而Steno－2研究采用对各个心血管高危因素均控制的方式包括生活方式的改善及强化血糖、血脂、血压的多因素干预，微血管和大血管并发症最终同样获益［3］。本研究旨在观察长期强化干预治疗能否减缓甚至逆转初诊T2DM患者颈动脉内中膜厚度 (IMT)，并分析影响其变化的相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2002年2—4月我院内分泌科门诊初诊T2DM患者175例，其中男103例，女72例;年龄 (52.8±7.9)岁。入选标准:(1)T2DM患者;(2)年龄35～70岁;(3)新诊断或诊断糖尿病在1年以内，已行饮食控制和 (或)治疗方案血糖已稳定2周以上;(4)体质指数 (BMI)在19～35 kg/m2;(5)除外已知的心、脑血管疾病;(6)愿意签署知情同意书。排除标准: (1)1型糖尿病; (2)严重肝、肾疾病;(3)急慢性其他内分泌疾病患者及长期服用激素者;(4)孕妇、准备妊娠妇女和哺乳期妇女;(5)感染及肿瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 初诊时统一记录 内容包括年龄、性别、T2DM病程、高血压病史、高血脂病史、吸烟史、糖尿病家族史。测量身高、体质量、腰围及坐位血压，计算BMI。生化检查:空腹肘静脉抽血测定空腹血糖 (FBG)、餐后2 h血糖 (2 hPG)、血脂〔总胆固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)〕、血尿酸、糖化血红蛋白 (HbA1c)、空腹胰岛素 (FINS)。HbA1c采用高压液相法，胰岛素采用化学发光法测定。计算胰岛素抵抗指数(HOMA－IR)=(FBG×FINS)/22.5。采用GE公司Logis9彩色多普勒超声诊断仪，高分辨血管外超声方法检测颈动脉IMT(经过培训的专业医生采用同一台仪器操作)。IMT定义为血管管腔内膜交界面至外膜上层之间的垂直距离，分别以颈动脉球部及其近端和远端各1 cm处为测量点，取其平均值作为平均IMT值，而将包含斑块部位在内的最大垂直距离作为最大IMT。以IMT≥1.0 mm作为判定糖尿病早期大血管病变的标志。初诊时以IMT≥1.0 mm为IMT增厚组，IMT＜1.0 mm为IMT正常组，比较两组患者临床资料的差异。

1.2.2 干预措施 对每位患者除饮食控制、运动指导外，根据监测指标给予强化干预治疗。降糖药物首选二甲双胍，血糖仍不达标者加用胰岛素促泌剂、α－糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物或胰岛素治疗;伴血脂紊乱者给予他汀类药物治疗;高血压者服用降压药;建议使用阿司匹林75～100 mg/d，有禁忌证者除外。控制目标:FBG＜6.1 mmol/L，2 hPG＜8 mmol/L，HbA1c＜6.5%，血压 ＜130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，TG＜1.5 mmol/L，TC＜4.5 mmol/L，HDL－C＞1.1 mmol/L，LDL－C＜2.6 mmol/L。

1.2.3 随诊 每月监测血压、FBG、2 hPG;每半年监测体质量、腰围、HbA1c、FINS、血脂及血尿酸;每年监测颈动脉IMT。计算空腹及餐后血糖变异系数 (CV－FBG和 CV－2 hPG)，CV－FBG=FBG标准差/FBG均数，CV－2 hPG=2 hPG标准差/2 hPG均数。随访结束时再次测定颈动脉IMT，观察IMT的变化 (干预3年后的IMT值－初诊时IMT值)，根据IMT变化将患者分为两组:即IMT增加组和IMT减少组，比较两组患者临床资料的差异，采用线性回归分析影响IMT变化的因素。

1.3 统计学方法 采用SPSS 12.0软件进行统计学分析，计量资料以 ()表示，组间比较采用t检验，因HOMAIR、TG呈非正态分布，采用非参数检验进行统计学处理;计数资料以频数或百分数表示，组间比较采用χ2检验;多因素分析采用线性回归 (向后法)进行。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM患者初诊时IMT增厚组与IMT正常组临床资料的比较 175例T2DM患者中，IMT增厚42例，IMT正常133例。IMT增厚组患者的年龄、有高血压病史者所占比例均显著高于IMT正常组 (P＜0.01)。两组患者的性别构成、脂代谢紊乱史、糖尿病家族史、吸烟、BMI、腰围、血压、HOMAIR、FBG、2 hPG、血尿酸、血脂水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 IMT变化情况 初诊和随诊第3年时，T2DM患者IMT平均值分别为 (0.78±0.37)mm和 (0.72±0.24)mm，二者比较差异有统计学意义 (t=2.062，P=0.041)。

2.3 T2DM患者随诊3年后IMT增加组与IMT减少组临床资料的比较 175例T2DM患者随诊3年后，IMT增加组75例，IMT减少组100例。IMT减少组患者BMI、腰围、收缩压、舒张压、CV－2 hPG、血尿酸水平显著低于IMT增加组，组间差异有统计学意义 (P＜0.05);而两组患者性别构成、年龄、高血压病史、脂代谢紊乱史、糖尿病家族史、吸烟、HOMAIR、CV－FBG及血脂水平比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

2.4 多元回归分析 以IMT变化值 (第3年IMT值－初诊时IMT值)作为因变量，以第3年的监测指标BMI、腰围、HOMA－IR、血尿酸、血脂 (TG、TC、HDL－C、LDL－C)、性别、高血压病史、吸烟、糖尿病家族史、CV－FBG、CV－2 hPG作为自变量进行多因素线性回归分析。结果显示，高血压病史、CV－2 hPG、BMI与颈动脉IMT的变化呈正相关 (回归系数分别为0.164、0.165和0.160;P值分别为0.029、0.028和0.040)。

表1 T2DM患者初诊时IMT正常组与IMT增厚组临床资料的比较Table 1 Comparison of clinical data between IMT normal group and IMT thickening group in type 2 diabetes patients at the first diagnosis

表2 175例T2DM患者随访3年后IMT减少组与IMT增加组临床资料比较Table 2 Comparison of clinical data between patients of IMT decreasing group and IMT increasing group after three years following up

3 讨论

糖尿病是以高血糖为特征的代谢紊乱性疾病，在慢性并发症中大血管病变已成为糖尿病致死的主要原因。T2DM心血管疾病的发生较非糖尿病人群增加2～4倍［4］。由胡大一和潘长玉教授等领导完成的中国心脏调查表明，在冠心病人群中80%存在糖代谢紊乱［5］。在部分病程较短甚至刚确诊的T2DM患者中，可发现不同程度的动脉粥样硬化 (AS)，但AS病变早期常无任何症状，可仅表现为大血管IMT增加和 (或)血管内动脉粥样硬化斑块形成，是亚临床AS的重要表现之一［6］。糖尿病大血管病变的实质是AS，特点为:受累血管广泛、粥样病变弥漫、管腔狭窄严重以及斑块破裂更易发生。为此，对于糖尿病大血管病变的防治已成为临床糖尿病管理的重要任务。荟萃分析显示:颈内动脉增厚与心血管AS紧密相关［7］。无创性高分辨率B超检测颈动脉IMT在一定程度上能反映血管AS的范围和程度，故可作为观察糖尿病大血管病变的替代指标［8］。本研究采用此方法对患者测量颈动脉IMT，观察在强化干预治疗后IMT的变化及分析影响IMT变化的危险因素。

既往研究显示，糖尿病患者发生血管AS的危险因素有:高龄、遗传、高血糖、血脂紊乱、高血压、吸烟和肥胖［9］。本研究首先对T2DM患者在初诊时的临床资料进行比较，发现IMT增厚患者较IMT正常患者年龄大、有高血压病史者较多;而在性别构成、血脂紊乱史、糖尿病家族史、吸烟、BMI、腰围、血压、HOMA－IR、FBG和2 hPG、血尿酸、血脂水平方面，IMT增厚者与IMT正常者比较无显著差异。考虑因为患者病程短 (＜1年)，未发现血糖、血脂、肥胖等代谢紊乱对颈动脉的影响，有待进一步观察。

本研究对初诊T2DM患者除饮食控制、运动指导外，同时也强化血糖、血脂、血压治疗，每年监测并观察颈动脉IMT水平。将随访3年后IMT值－初诊时IMT值，得到IMT变化值。结果显示，IMT减少者100例 (占57.1%)，IMT增加者75例 (占42.9%);同时发现随访第3年IMT较初诊时显著减少。提示长期综合强化干预治疗可以逆转颈动脉粥样硬化的程度。进一步研究显示，IMT减少的患者BMI、腰围、收缩压、舒缩压、CV－2 hPG、血尿酸水平均显著低于IMT增加的患者，而两组患者性别构成、年龄、高血压病史、脂代谢紊乱史、糖尿病家族史、吸烟、HOMA－IR、CV－FBG及血脂水平间无显著差异。提示加强对体质量、腰围、血压、CV－2 hPG及血尿酸水平的控制，有利于颈动脉IMT的逆转。经多因素回归分析显示，高血压病史、CV－2 hPG、BMI与颈动脉IMT变化呈正相关。可见，血压升高、CV－2 hPG增加和超重是颈动脉IMT增加的独立危险因素。

作为明确的大血管病变危险因素，高血压在T2DM患者中占40%～60%，UKPDS研究证实血压控制良好组较血压控制较差组减少了糖尿病相关终点事件24%，糖尿病相关死亡32%，显示了强化降压治疗比严格控制血糖对T2DM更有价值［10］。本研究中IMT减少组和IMT增加组患者在收缩压和舒缩压方面存在显著差异，即收缩压相差 (5.9±4.4)mm Hg，舒缩压相差 (4.0±2.3)mm Hg，可见，轻微血压变化即可引起颈动脉IMT的变化。多因素分析显示，高血压病史是引起IMT变化的独立危险因素。既往研究表明，血压升高较血压正常者AS事件增加2～4倍，可能由于高血压时肾素血管紧张素系统的主要物质血管紧张素Ⅱ (AⅡ)升高，而AⅡ为强力血管收缩剂，促进平滑肌细胞 (SMC)的生长及粥样斑块的形成。AⅡ亦与SMC上特异受体结合激活磷脂酶C增加细胞内Ca2+浓度及SMC收缩，增加蛋白质合成及SMC肥厚。AⅡ也增加SMC脂质氧化酶的活性，增加炎症及LDL氧化。高血压也有促炎作用，增加过氧化氢及自由基形成，如血浆中超氧阴离子及氢氧离子增加。上述这些物质均能减少内皮一氧化氮(NO)的形成，增加血液中的细胞向管壁黏附及周围血管阻力［11］。

近年研究表明，波动性高血糖相对于恒定性高血糖更能促进糖尿病患者慢性血管并发症的发生与发展，从而成为研究热点［12］。本研究采用血糖变异系数 (CV)，即血糖标准差与均数之比作为评价血糖离散程度的指标。在随访3年后，IMT减少组较IMT增加组的CV－2 hPG显著减小，而两组CV－FBG间无显著差异;多因素分析未发现CV－FBG成为危险因素，而CV－2 hPG是IMT变化的独立危险因素。提示降低餐后血糖的变异有利于颈动脉IMT减少。DECODE2001研究证实，糖尿病大血管并发症与餐后血糖变异的程度相关［13］。国内有文献报道，随着急性冠状动脉综合征患者住院期间血糖变异性的升高，不良事件 (包括心力衰竭、肾衰竭、心源性休克和死亡)的发生率也升高［14］。血糖变异性增加导致动脉硬化的可能机制为:(1)引发氧化应激，部分炎症细胞因子及黏附分子分泌表达异常，导致血管硬化［15］;(2)使血管内皮和凝血纤溶系统功能障碍以及自由基产生增加，加速了AS的形成［16－17］。T2DM患者除整体血糖升高外，还表现为日内及日间血糖波动增加，血糖波动在很大程度上归因于餐后血糖急性升高和各种原因引发的低血糖［18］。所以，针对糖尿病患者不仅是降低高血糖，还要减少血糖变异，做到“精细降糖，平稳达标”。

本研究在随访3年后的比较中，发现IMT减少组的BMI和腰围显著低于IMT增加组;多因素分析提示BMI是IMT变化的独立危险因素。可见，超重和腰围的增加与颈动脉IMT增加有关。其机制可能为:(1)脂肪因子改变，研究证实脂肪是重要的内分泌器官，能分泌多种脂肪因子、炎症因子、血管活性物质及游离脂肪酸，这些因子通过旁分泌或自分泌作用于心血管系统;(2)肥胖加重胰岛素抵抗，腹型肥胖易导致内脏脂肪分解，产生的游离脂肪酸易在肝和肌肉酯化，形成脂质异位沉积，产生胰岛素抵抗［19］。可见，在综合强化干预治疗中，对体质量及腰围的良好控制不容忽视。

本研究在综合干预后还发现IMT减少组患者血尿酸水平显著低于IMT增加组，考虑颈动脉IMT变化与血尿酸水平有关。尿酸作为冠心病危险因素近年来受到越来越多的关注。意大利前瞻性研究发现，尿酸水平升高与AS心血管事件的危险性呈独立相关［20］。尿酸致AS的机制可能为: (1)血尿酸增高会出现尿酸盐结晶沉积，损伤血管内膜，激活血小板凝集，促使血栓形成;(2)血尿酸增高可以促进LDL－C氧化修饰，还可增加氧自由基生成参与炎性反应，促使血管平滑肌细胞增生，血小板黏附形成血栓［21－22］。所以，控制尿酸水平有利于颈动脉IMT变化减少。

既往研究证实LDL－C是糖尿病患者罹患冠心病最重要的预测因子，LDL－C每增加1 mmol/L，冠心病危险就升高57%［9］。而本研究回归分析未发现血脂对IMT变化的影响，LDL－C在IMT减少组为 (2.51±0.53)mmol/L，在IMT增加组为 (2.67±0.72)mmol/L，两组比较无显著差异。考虑与随访中强化血脂治疗有关。

综上所述，长期强化血压、血糖、血脂治疗可以逆转初诊T2DM患者颈动脉IMT;高血压病史、CV－2 hPG、BMI与颈动脉IMT的变化密切相关，提示在治疗过程中应注意控制高血压，减少餐后血糖的变异，避免体质量的增加。

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