抗乙肝新药重大突破性创新研发与产业化

赵健 （天津泰普药品科技发展有限公司 天津300193）

1 开发背景

我国乙肝病毒（HBV）携带者占全球总数的1/3以上，约有一亿三千万人深受其害，且每年新增900～1 000万人；慢性乙肝患者约4 000万人，每年死于乙肝相关疾病有27万，其中肝癌15万之多。每年用于本病对症治疗的费用高达1 000亿多人民币；每年因该病所致的直接经济损失至少5 000亿人民币，并且已经引发诸多社会问题，如澳抗阳性（乙肝病毒携带者）人群歧视等。面对巨大的乙肝治疗市场，1998年，葛兰素史克公司率先以专利保护新药拉米夫定进入我国市场，独占销售10年，每年销售额高达20亿人民币。但拉米夫定的缺点是耐药发生率高。

2 主要意义

天津泰普药品科技发展有限公司、天津药物研究院、辰欣药业股份有限公司与美国Gilead公司同步研发抗乙肝病毒新药阿德福韦酯，实现重大突破性创新与产业化，并率先在国内上市。阿德福韦酯通过抑制病毒DNA聚合酶和逆转录酶活性，终止病毒DNA链的延长或导致病毒DNA链的断裂而发挥抗乙肝病毒的作用，达到治疗乙型肝炎的效果。作为一天一次的口服制剂，其抗病毒谱很广，包括HBV、人体免疫缺陷病毒（HIV）和疱疹病毒，并具有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。本品与其他抗病毒药相比，其特点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。当时，美国Gilead公司以4种晶型专利保护阿德福韦酯的核心技术，天津药物研究院与辰欣药业股份有限公司冲破了美国专利技术壁垒和技术封锁，通过结晶技术的研究，突破性地发现了世界上第Ⅴ种阿德福韦酯晶型，并在制剂中采用了固相分散体晶型新技术，申请发明专利5项，目前已授权3项，专利号为ZL02148744.8、ZL200410001081.3、ZL200710013424.1。从此，我国拥有了与美国等发达国家同样先进的，且具有自主知识产权的抗乙肝病毒国家一类新药。

3 创新点

3.1 创新点一：基于定温定性混比的溶剂甄别技术

该技术在于创造出区别于美国4种晶型之外的全新晶型所需要的辅助溶剂，晶体溶剂的甄别决定了技术的成败。为了实现技术目的，通过深入研发确定了特定温度下多种溶剂按特定比例混合，实现了技术要求。

创新程度与创新难度分析：由于美国Gilead公司在1999年分别采用无水、甲醇、水合、盐类4种结晶方式发现了阿德福韦酯的4种晶体类型，并在我国申请了专利保护，为了冲破专利封锁，我们必须采用不同于上述4种结晶方式的溶剂来制造出新的晶体。我们采用了优选法对数十种溶剂进行了比例不同、成分不同的组合式定温定性试验，最终探索出了丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯及两种或两种以上混合液配比方案，为行业内的药品研制探索出了溶剂甄别技术规范，在晶型发展方面促进了药物结晶化学的技术进步。

3.2 创新点二：基于溶剂蒸发的高温“Ⅴ型结晶”技术

在定温定性的混比溶剂方案确定以后，本技术根据溶剂的沸点和挥发性进行了精密的温度控制，使溶剂实现了完全的挥发，制造出了世界上唯一的完全有别于美国4种晶型的新型阿德福韦酯晶体，即“Ⅴ型结晶”体，并且获得国家发明专利，专利号为ZL02148744.8。创造性地建立了晶型含量测定方法，并订入国家质量标准。

创新程度与创新难度分析：阿德福韦酯是美国Gilead公司于1991年发明，专利号EP 481214（1992），1998年授权。同族专利为 JP 92230694、US5663159（1997）、US 5792756（1998）。但该专利中所报道的阿德福韦酯是通过柱层析得到的非晶态（即无定形）化合物，流动性或堆积密度较差，不具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热不稳定，不利于生产、储存。

Gilead公司于1999年申请了阿德福韦酯的晶型及晶型制备工艺专利（WO9904774），该专利的保护内容在我国已陆续获得授权。其专利保护了Ⅰ型（无水结晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶剂化型）、Ⅳ型（富马酸盐或其他有机、无机盐复合物）4种晶型及制备方法。

本项目突破性发现了国外专利保护的四种晶型以外的阿德福韦酯新的结晶形态，有效地突破了国外专利封锁。相比于美国4种结晶方法而言，本项结晶技术既实现了独一无二的晶型，又保证了晶体的纯度，其质量和效果优于美国先在溶剂中结晶后去溶剂化的技术方式，即结晶过程和去溶剂化一次完成。因此，该项技术达到了世界领先水平，在国外药物仿制再创新方面探索出了一条行之有效的技术途径。

本项目技术的创新难度在于化合物晶型的多少无法预测，晶型的寻找也没有规律可循，这些都为本技术的研发增添了较大的难度。早在1986年，国外已申请了本品的化合物专利，经过历时十多年的研究，发现了4种不同的晶型，而我们在此基础上寻找第5种晶型并且能够达到成药性具有相当大的难度。

3.3 创新点三：自主创新晶型含量控制技术

本技术采用粉末X射线衍射法对阿德福韦酯原料药和片剂中晶型含量进行精密控制。原料药采用标准曲线法，片剂采用外标法，对阿德福韦酯晶型含量进行准确而有效的控制，并且制定了企业晶型含量控制质量标准，经专家审定，已列入国家相应质量标准。

创新程度与创新难度分析：在阿德福韦酯晶型含量控制方面，美国的质量标准只有定性控制没有定量控制，在国内其他品种中，粉末衍射方法也只用于定性控制未用于定量控制，而本技术可以同时进行定性和定量控制，因此，该项技术达到了国际领先水平。

本项目技术的创新难度在于国内外没有现成的经验可以借鉴，没有任何文献可以参考，我们在完全自主研发的基础上，创立了晶型含量定性定量控制体系，为国内同行业药品质量定性定量控制探索出了切实可行的控制技术方案。

3.4 创新点四：自主创新温和型、高收率、低成本的阿德福韦酯合成技术

创新程度与创新难度分析：由于本项技术在温和型、高收率和低成本的突破性研发上，使阿德福韦酯的最终成本远远低于美国和英国，即直接表现为零售价的巨大差别。例如美国Gilead和英国的葛兰素史克公司的阿德福韦酯片（贺维力）在国外售价22.54美金，香港70港元，国内为21.3人民币，而本项目产品在国内的售价最低仅有7元，为国内广大乙肝患者节约了高额的治疗成本。因此，本项技术达到了国际领先水平，同时在制药行业的低成本、高收率、低污染、环境友好的合成技术方面，促进了行业技术进步。

本项目技术的难度在于既要保证高收率、高品质，又要降低合成成本，还要兼顾低污染、环境友好以及员工的劳动保护等诸多矛盾问题的解决，需要实现高难度的动态平衡。

3.5 创新点五：基于聚乙二醇分子链间隙的阿德福韦酯分子嵌入技术

本项技术利用聚乙二醇的分子链的天然间隙，通过熔融和固相分散等技术手段，使阿德福韦酯小分子嵌入到聚乙二醇分子链的间隙中，既保证了阿德福韦酯小分子在聚乙二醇助剂中的均匀分布，促进了阿德福韦酯的分子游离和人体吸收，又实现了阿德福韦酯分子的稳固依附和防水保护，为国内制药行业固体制剂制备所涉及的治疗成分稳固依附和防水保护，探索出了一整套高端技术规范。

利用该项创新技术研制成功“阿德福韦酯-聚乙二醇固相分散体”，世界独创阿德福韦酯“干法压片产业化成套工艺”，将发达国家该产品的质量标准指标提高了一倍。改善了产品的药动力学性质，具有明显的缓释效果，更符合每天一次用药的要求。

创新程度与创新难度分析：经过图谱分析，证实了本项技术的技术效果。在美国和英国同类技术开发中，尚未发现同类技术的研究和使用，因此，本技术不仅国内首创而且世界上独一无二，同时开创了阿德福韦酯片剂中对分子的稳固依附和防水保护的先河。该技术已经获得发明专利，专利名称和专利号为：阿德福韦酯和聚乙二醇共融物及其制备方法，ZL2004100010813。

本项目技术难度在于阿德福韦酯小分子嵌入聚乙二醇分子间隙的均匀性，以及所涉及到的宏观操作手段，如果宏观技术手段采用不当或出现偏差，都会严重影响阿德福韦酯小分子嵌入的均匀效果，更严重的情况下会导致阿德福韦酯小分子发生分子键断裂。因此，本技术的成功研制具有相当大的研发难度。

3.6 创新点六：基于阿德福韦酯纯度的过程监控技术

学科分类名称：药品检测技术。代码：3504020。

支持该项创新的旁证材料：国家食品药品监督管理局颁布的阿德福韦酯及其片剂质量标准，标准编号：YBH09882005，YBH09892005。

根据药品质量源于设计的理念，本项技术在内控标准的指导下，从合成起始原料、各步中间体、反应过程中的温度、水分含量、溶剂试剂等分步实时控制，形成整个过程的实时监测和控制体系。

创新程度与创新难度分析：本项技术优于美国和英国基于阿德福韦酯纯度的过程监控技术，使得阿德福韦酯质量标准中单酯和有关物质总量两项指标远低于美国和英国同类公司的标准。

本项目技术的创新难度在于最后一步阿德福韦酯的成酯过程、新晶型的生成过程以及片剂制备过程中要实时、严格、准确地控制水分含量，稍有偏差就会导致单酯及有关物质总量超标。从上述有关物质的对照表中证明该项技术的水平已达到了国际领先。

4 社会效益、经济效益

本项目于2005年4月取得国家一类新药证书和生产批件，并于2005年5月在国内率先上市，近3年累计完成销售收入187 398万元，新增利润57 609.94万元，新增税收35 007.09万元，新增就业人数421人。本品上市至今乙肝患者受益人群达到7 000多万人次，直接节省医疗费用253.61亿元，至目前为止耐药发生率低于国外报道数据。为国内患者使用最多的阿德福韦酯制剂。

目前，由多家单位联合研制的国家一类新药阿德福韦酯（商品名分别为代丁、丁贺）有全国分销商500多家，零售药店10 000多家，应用医院1 500余家，已占领同品种市场份额60%以上，力压葛兰素史克公司的贺维力，领先国内市场。

本项目不仅创造了巨大的经济效益和社会影响，而且有力推动了抗乙肝新药产业技术和行业技术进步，为国内医药行业突破专利保护进行新药仿制再创新提供了一个可供借鉴的范例。■