美金刚的临床应用现状及进展

顾 培，曹 江

(天津市安定医院，天津 300222)

盐酸美金刚(memantine hydrochloride)是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性NMDA(N-methyl-D-aspastate)受体拮抗剂[1]。其化学名为1-氨基-3，5二甲基金刚烷胺盐酸盐，分子式为C12H21N·HCl，相对分子质量为215．76，呈纯白色或白色粉末，溶于水。美金刚由美国礼来公司于1968年首先合成，当时用于治疗流感，1982年首次在德国上市,临床主要用于治疗帕金森病(PD)。此后，随着临床药物研究，美金刚是美国和欧洲第一个批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病(AD)患者的药物[2]。而目前，随着国内外学者研究的深入，美金刚还被尝试用于多种其他疾病的治疗，更广泛地应用于临床。现就对美金刚的临床治疗进展做如下综述。

1 主要作用机制

美金刚可通过拮抗促离子型NMDA受体，阻断谷氨酸(GLU)病理性浓度升高导致的神经元损伤[3]。谷氨酸作为脑中最常见的兴奋性神经递质，对学习、记忆过程具有重要影响，其浓度增加或神经节对谷氨酸敏感性增强均可增加NMDA、AMPA受体与谷氨酸结合，引起电压调控性钙通道开放或激活磷酸肌醇环路，使细胞内钙超载，导致神经细胞凋亡。NMDA受体介导的兴奋性谷氨酸毒性在淀粉样蛋白诱导的神经细胞死亡中发挥重要作用[2]。

美金刚可以镁离子的作用方式阻止离子通道开放，但与镁离子不同，美金刚较少受电压的影响，因此，更适用于阻断因谷氨酸过度激活引起的离子通道开放。盐酸美金刚与谷氨酸作用位点不同，可非竞争性阻断NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋,防止细胞凋亡。且美金刚仅在通道开放时发挥阻断作用，因此只阻断其病理作用,而保留其生理功能不变[1，3，4]。盐酸美金刚还可通过促进大脑皮层和边缘系统的脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA的表达，从而增加BDNF的含量，增强其对神经细胞提供保护，改善记忆[5]。

此外，美金刚还可通过另外两条途径发挥神经保护作用，对5-HT3受体的非竞争电压依赖性抑制作用(IC50为0.2mol/L)和对烟碱型胆碱受体的抑制作用(IC50为6.6mol/L)[5]。 但最近也有研究显示[6]，盐酸美金刚的神经保护作用可能涉及其他的作用机制，但目前还无明确定论，有待进一步研究。

有研究[5]曾对美金刚对星形孢菌素诱发的初级皮层神经元细胞死亡的机制进行调查，表明美金刚抗凋亡作用与细胞质中的钙离子浓度或活性氧水平没有任何相关性。免疫印迹分析表明，星形孢菌素诱导减少，组织中的蛋白激酶下降，这种效果是由美金刚治疗逆转的，以达到神经保护作用。

2 体内代谢过程

口服美金刚3～7 h达血浓度峰值,食物不影响其吸收[7]，t1/2为60～80 h，平均分布容积9～11 L/kg，血浆蛋白结合率45%，57%～82%以原型、其余以代谢产物N-3，5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、6-羟基美金刚和1-亚硝基-脱氨基美金刚形式经尿液排泄。这些代谢产物都不具有NMDA拮抗活性。

99%以上美金刚经肾脏排泄。对于肾功能正常的志愿者，总体清除率为170/(min·1．73 m2)；对于老年人，不论肾功能正常或减退，肌酐清除率与美金刚的总体肾脏清除率显著相关[7]。其中部分总体肾脏清除率是通过肾小管分泌来实现的。肾小管还可重吸收美金刚，可能与阳离子转运蛋白的参与有关。

3 临床应用

3.1主要治疗 目前，美金刚在临床主要用于治疗老年痴呆症。老年痴呆症系指在老年期的各种痴呆综合征，包括阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)及混合性痴呆等。

3.1.1关于AD的治疗 AD是一种以不可逆的记忆力进行性减退直至痴呆为特征的神经变性疾病，伴随认知减退的还有日常生活能力、行为、语言及视觉空间感觉的丧失，神经斑块及神经元纤维缠结是AD脑内的主要病理损害。发病率随年龄增高，迄今尚无AD的治愈报道。

AD患者脑内谷氨酸能神经元过度激活，突触间隙GLU释放持续增多，致NMDA受体敏感性增强，GLU通过激活AMPA受体引发细胞膜去极化，致镁离子与定位于NMDAR功能复合体离子通道孔的结合位点分离，而使通道开放，钙离子大量内流并激活一系列酶，引起细胞骨架、细胞膜及DNA等结构的破坏，导致神经元死亡，功能减退[4]。而美金刚通过功能依赖的方式非竞争性阻断NMDA受体，短暂封闭活化的NMDA受体，可阻断钙离子通道，同时也可降低谷氨酸能的激活作用，并减弱增高的背景噪音，产生的信号被识别后进行加工，即阻止了具有神经毒性作用的钙离子过度内流，从而改善痴呆症状[1]。

近年来,对于盐酸美金刚治疗轻、重度AD的研究，国外的结论尚不一致。 Bakchine等[8]在欧洲通过一个双盲随机对照实验，为期24周，将470例患者以2∶1比例随机分为美金刚组318例，安慰剂组152例。分别在12、18、24周以ADAS-cog、NPI、ADCS-ADL及CIBIC-plus等量表评估疗效。提示盐酸美金刚较安慰剂在治疗轻、中度AD患者12周和18周时症状改善，但到24周时两者差异无显著性(P>0．05)。

胡伟东等[9]对50例轻、中度AD患者用美金刚治疗12周，在第4周时，美金刚用量增至20 mg/d，维持至12周末。评估MMSE、ADAS-cog、ADL等量表，在4周末时，上述量表结果显示均较治疗前有改善(P<0．05)，12周后较治疗前有明显改善(P<0．01)。此结果可能与此研究治疗和随访时间较短有关，仍需进行更深入的研究。

而美金刚对中、重度AD的治疗，则有更多研究。Grossberg等[10]总结了多个自1992年1月—2008年10月的随机双盲对照实验，各项数据表明，对中、重度AD的行为障碍效果，在治疗12～18周时，美金刚组AD患者的临床症状较安慰剂对照组明显改善(P<0．05)。

而另一项应用美金刚单药治疗的临床随机双盲对照研究，每日口服20 mg美金刚，在12、18和24周时,用ADCS-ADL及cibic-PLUS来评定疗效。结果显示，对中、重度AD患者的治疗效果亦明显好于对照组，且在24周时疗效较12周及18周时更明显[11]。

随着对老年期痴呆的研究进展，临床工作者从密切关注对痴呆患者的记忆、语言能力等认知功能的改善，逐步关注到患者的情绪障碍、激越或攻击行为等精神行为症状对疾病程度和进展的影响。如何在改善痴呆患者认知功能的同时也更安全有效地改善患者的精神行为症状成为认知领域的研究热点。妄想在中度痴呆患者中最常见，行为紊乱在重度痴呆患者中比例最高，这些精神行为症状降低患者的生活质量，并增加照料者的负担，令患者和照料者十分苦恼和沮丧[2，12]。 经典抗精神病药曾广泛用于痴呆病人精神行为症状治疗，但副作用常见且严重，如心律不齐和锥体外系症状。目前，非经典抗精神病药治疗精神行为症状有效，安全性虽然优于经典药物，使用也日渐增多，但由于老年患者基础疾病多，心功能及肝肾代谢功能下降，药物进入体内容易蓄积，仍有增加脑血管病、心血管死亡、糖尿病和体重增加等不良反应的高风险和降低患者认知水平的副作用[13]。因此，近来美金刚对精神行为症状治疗的研究逐渐增多。

Maidment等[14]对6个随机平行组双盲研究进行再分析，其中5个研究用NPI评价痴呆的精神症状，869例有可能为AD的病人服美金刚至少1个月，比882例服安慰剂者改善NPI 1.99分(P=0.04)。提示美金刚可在短期改善精神症状。但此实验研究时间较短，还应在临床进行长时间研究分析。

Winblad等[15]也有研究证实，美金刚相对安慰剂在患者总体功能、认知功能、日常生活能力和精神行为方面，均有一定改善意义。Martinez-Coria H等[16]也通过对小鼠的研究发现，美金刚治疗的小鼠认知功能明显恢复，同时可溶性beta淀粉样蛋白明显减少，Tau蛋白及高度磷酸化Tau蛋白减少，而且这些改变在病中的小鼠身上表现更为突出。而Barber T A等[17]将不同剂量的美金刚作用于小鸡，发现美金刚能显著增强小鸡的记忆功能。

还有一些研究提到，联合用药可能有更好的效果。如王彤宇等[18]进行的一项随机分组、平行对照实验，考查盐酸多奈哌齐与盐酸美金刚在中、重度阿尔茨海默病治疗中的效果。此研究有35例患者在原多奈哌齐的治疗方案中加入美金刚，逐渐增量至10 mg/d，维持治疗12周。观察期结束时，MoCA量表较治疗前明显增加(P<0．01)，Blessed-Roth量表较治疗前明显减少(P<0．05)，Barthel量表较治疗前明显增加(P<0．05)。表明联合用药，患者的认知功能、情感和日常生活能力明显改善，尤其可改善中、重度AD患者精神行为异常、激越和妄想症状。

3.1.2关于VD的治疗 VD是脑血管病的常见并发症，与其他神经缺损一样，严重影响患者康复及日常生活质量。VD的详细发病机制目前仍不完全清楚，兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)毒性是其病理机制之一。目前认为，“信噪比”理论能合理地解释美金刚的作用机制。

美金刚是一种可逆性电压依赖性非竞争性NMDA受体阻滞剂，能阻断谷氨酸的毒性作用，其与NMDA受体的亲和力中等，但解离非常迅速。正常情况下，Mg2+是NMDA受体的生理性阻断剂，能阻断NMDA受体，防止Ca2+内流。学习和记忆的神经冲动到达突触前膜后，谷氨酸从突触前膜释放进入突触间隙，与突触后膜的AMPA受体和NMDA受体结合，前者与谷氨酸的结合和解离要快于后者。AMPA受体使Na+内流，突触后膜轻度去极化，膜电位达-50 mV时，Mg2+解离，NMDA受体的钙通道开放，Ca2+内流，学习和记忆信号向下传导，谷氨酸很快被重摄取和代谢分解，NMDA受体的钙通道又被Mg2+阻断，Ca2+内流停止[3]。在病理情况下，NMDA受体过度激活，其机制包括：①突触间隙内谷氨酸浓度持续升高；②突触后膜神经元由于能量缺乏，导致细胞膜轻度去极化，Mg2+解离，NMDA受体钙通道开放，引起Ca2+超载和导致兴奋性毒性,同时产生背景噪音[19]。在这种情况下，学习和记忆通过谷氨酸NMDA受体传导的信号被“淹没”在背景噪音中，无法被识别，因此信号不能向下传导。但是，应用美金刚后的情况则完全不同，美金刚与Mg2+同时与NMDA受体结合，在病理状态下，当突触后膜轻度去极化造成Mg2+解离时，美金刚仍然与NMDA受体结合，NMDA受体钙通道处于阻断状态，此时的背景噪音较小。当学习和记忆信号传至突触前膜时，引起大量谷氨酸释放，导致突触间隙内谷氨酸水平在原有基础上进一步升高，已轻度去极化的突触后膜(膜电位为-50 mV)进一步去极化，膜电位达-20 mV时，美金刚从NMDA受体钙通道上解离，Ca2+流人突触后膜神经元内。此时，由于背景噪音较小，“信噪比”显著增高，学习和记忆信号被识别并向下传导，长时程增强形成，学习和记忆功能得以改善，痴呆症状缓解[3]。

韩伯军等[20]通过对36例VD患者，服美金刚治疗12周，治疗前及治疗后第12周末用简易智能精神状态检查量表(MMSE)和日常生活活动能力量表(ADL)评定疗效，并进行安全性评价。发现用美金刚治疗12周后，MMSE评分较治疗前提高3.6分，ADL评分较治疗前下降7.3分，差异有统计学意义。这说明，美金刚能改善血管性痴呆患者轻、中度认知功能障碍，使患者的记忆力、计算力、语言、运用能力均有显著提高，并改善患者的生活自理能力，减轻痴呆程度。

3.2次要治疗 美金刚不仅对各种痴呆症均有疗效，在众多中枢神经系统病变方面也有潜在的疗效，是一个有广阔市场前景的神经保护类药物，如对帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的治疗。

帕金森病，又名震颤麻痹(paralysisagitans，shakingpalsy)，是比较常见的神经退行性疾病。PD的病理特点为选择性中脑黑质多巴胺(DA)能神经元丧失、纹状体DA含量显著减少，以及黑质和蓝斑存在路易小体(Lewy body，LB)。目前该病的发病机制仍不十分明了，目前认为可能与线粒体功能障碍、氧化应激反应增强导致活性氧自由基(reactive oxygen spices，ROS)过多有关。PD主要临床表现以静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高和姿势平衡障碍为主。病人认知力减低，注意力损害，执行、视空间和记忆力的障碍，严重影响患者康复及日常生活质量[21]。有观点认为[22]，在PD疾病发生发展过程中，尤其到疾病晚期，可合并有痴呆表现，帕金森痴呆(PDD)。

目前美金刚对帕金森痴呆患者的治疗作用罕见报道，近期李玮等[21]，曾为期3年，把55例PDD患者随机分为治疗组和对照组。两组均接受抗帕金森病基本药物治疗，同时治疗组加用美金刚10 mg，2次/d。在治疗24周后，用MMSE总分，ADAS-cog、UPDRS-Ⅲ、H&Y分级等量表评定疗效。此研究发现，在治疗24周后，盐酸美金刚能显著改善患者的运动功能和认知功能，治疗后PDD患者的运动功能、时间和执行能力、定向力、视空间及人格方面等均有不同程度的改善，其疗效明显优于对照组。结果提示，盐酸美金刚可改善PDD患者的运动功能和认知功能，且其疗效优于对照组。但盐酸美金刚应用于PDD的治疗还有待多中心大样本的临床研究进一步证实。

近年来，国外有临床试验证明[23]，盐酸美金刚具有提高学习能力、改善记忆力、改善意识能力和保护脑功能的作用。美金刚通过促进释放多巴胺，直接或间接地兴奋多巴胺受体而起改善运动功能作用。最近研究证实，美金刚可以改善PDD患者左旋多巴治疗诱导的异动症和开关现象，但这种观点并无双盲交叉实验研究论证，仍需在今后的临床研究中加以认证。

还有，早在2002年，戴旭锋等[24]曾对敌敌畏中毒的小鼠进行正交实验。结论显示：美金刚可明显延长染毒小鼠的存活时间和肌束震颤出现时间，并可部分改善肌束震颤症状；与阿托品联合使用效果更明显，提示两药及早联合用药时效果更好。鉴于美金刚与阿托品作用机制不同，建议可在临床上试用。但在中毒指征及给药剂量的掌握，尚需进一步研究。

3.3治疗进展 Minkeviciene等[25]曾用小白鼠分为三组实验，每组分别服不同剂量美金刚(10、30和100 mg/kg·d-1)，达到药物稳态后，对其分别做逃避潜伏期和迷宫实验。各项数据表明，美金刚对强制性失语及其继发的认知下降有改善，与强制性失语治疗联用时，相互增效作用十分明显，还有潜在的抗焦虑反应。

Lahti等[26]，对80例抑郁症并发酒精依赖患者进行研究，患者随机服美金刚20 mg或依地普仑20 mg，为期26周，症状缓解后，用蒙哥马利抑郁量表(MADRS)来评定疗效。研究结果表明，服美金刚组的效果是不同的。

Keck等[27]一个多中心、开放性实验，对双相躁狂或混合发作，无精神病性症状的病人，共35例，分3组，分别服美金刚20 mg/d、30 mg/d和40 mg/d，共21 d。用Young躁狂量表(YMRS)和蒙哥马利忧郁量表等评估疗效，但目前尚无明确结论。

Lindelof等[28]的研究是一项随机、双盲安慰剂对照交叉实验共40例，服美金刚20～40 mg或安慰剂。有29例患者完成了研究，虽然实验结果无显著性，但仍认为美金刚可以在一定程度上缓解紧张型头痛，尤其是对女性。

也有人提出，美金刚在20 mg/d时，可能对治疗注意缺陷多动障碍症儿科患者有效[29]。

以上各项结论仍为研究阶段，未曾大量应用于临床，仍需在今后加以进一步研究。

4 不良反应

在王彤宇等[18]对AD的研究中，有2例不良反应，1例为服药5d时出现双上肢震颤；1例出现幻觉，退出试验。不良反应事件发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0．05)。韩伯军等[20]对VD的研究中，36例患者在服美金刚期间，2例发现有头晕、头痛、疲劳症状；1例出现轻度恶心症状，均不影响继续用药。各项检查在治疗前后变化差异无统计学意义(P>0．05)。而李玮等[21]对PDD的研究中，接受美金刚的28例患者，2例出现不良反应，1例出现轻微眩晕；另1例患者出现口干，持续时间短，继续用药后症状消失。

总之，美金刚不良反应少，主要有恶心、呕吐、腹泻、胃肠不适、失眠、头昏等,大多在起始剂量和调整剂量中出现,一般都是暂时的、轻微的。长期服用，仍是安全的。

综上所述，盐酸美金刚对多种疾病均具有良好的疗效，具有良好安全性和耐受性。而且，无论长期还是短期服用，美金刚都是安全的，患者耐受性好且开支节省。此药的一些新进展仍需相关学科医师在今后的工作中，进一步验证，以便更好的应用于临床。

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