编码淋巴蛋白磷酸酶的PTPN22功能多态性与双侧梅尼埃病的关系

张珂 摘译 马芙蓉 审校

北京大学医学院附三医院耳鼻咽喉-头颈外科(北京 100083)

双侧梅尼埃病(BMD)是内耳的严重疾病，其临床特征为眩晕及听力减退，通常伴有耳鸣及耳闷胀感，最终可导致双耳重度或极重度感音神经性聋和长期的不平衡感，但至今病因不明，推测其发病机制与免疫介导有关。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)通过与配体之间的相互作用抑制了T细胞的活化，CTLA4基因的单核苷酸多态性(SNP)被认为与多种自身免疫性疾病相关。蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(PTPN22)基因编码淋巴特异性酪氨酸磷酸酶(LYP)，对T细胞的活化有很强的负性调节作用。PTPN22基因第1 858位存在SNP，导致精氨酸转变为色氨酸，这影响了LYP和CSK激酶之间的结合，导致了对T细胞活化的去抑制状态，继而增加了自身免疫性疾病的易感性。本研究旨在分析CTLA4和PTPN22的单核苷酸多态性与BMD的关系。本研究使用TaqMan SNP基因型分析技术对52例双侧梅尼埃病患者及348例健康人进行了PTPN22的SNP (rs2476601, 1 858C/T)和CTLA4 的SNP (rs231775, 49A/G)的分析。数据使用χ2检验的Fisher精确检验。结果表明， +49A/G CTLA4基因型与BMD不存在关联。然而，在BMD患者中PTPN22 1 858C/T基因型的分布频率高于正常对照组，差异具有统计学意义(OR = 2.25,95% 可信区间：1.09～4.62;P=0.04)。CTLA4通过与CD28竞争受体而实现对T细胞激活的反向调节。CTLA4的序列多态性影响了其在细胞表面的表达，进而影响功能。尽管CTLA4被证实与多种自身免疫性疾病如Graves病等有关，但是本研究并没有发现其与BMD之间存在相关性。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是T细胞信号转导的重要调节因子，PTPN22与很多高发病率的自身免疫性疾病相关，如Graves病、 风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮和1型糖尿病。本研究首次在西班牙人群中分析了BMD患者中的PTPN22基因，发现位于PTPN22基因1 858位点的功能性SNP中的C/T基因型与BMD相关，这一结论支持BMD的免疫病因学的假说。