胸腔镜胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的疗效观察及影响因素分析

崔 健 李剑锋 周足力 黄宇清 陈应泰 孟宪璞 刘 军 王 俊

(北京大学人民医院胸外科，北京 100044)

胸腔镜胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的疗效观察及影响因素分析

崔 健①李剑锋 周足力 黄宇清①陈应泰①孟宪璞①刘 军 王 俊*

(北京大学人民医院胸外科，北京 100044)

目的 对胸腔镜胸腺扩大切除术治疗重症肌无力(myasthenia gravis，MG)的疗效进行总结，分析影响MG手术疗效的因素。 方法 回顾性研究我院2000年6月～2009年10月47例MG接受胸腔镜手术的临床资料，采用单因素分析和logistic回归模型对患者性别、年龄、病程、MGFA分型、胸腺病理类型等可能影响因素进行分析。 结果 45例完成随访，随访16～111个月，平均51个月。根据MGFA提出的治疗后状况分类:完全稳定缓解占64.4%(29/45)，药物缓解占17.8%(8/45)，微小症状表现占8.9%(4/45)，恶化占 2.2%(1/45)，复发占 4.4%(2/45)，死亡占 2.2%(1/45)。年龄(β =0.059，P=0.027，OR=1.060，95%CI为1.007 ～1.117)和胸腺病理类型(β =1.558，P=0.025，OR=4.750，95%CI为 1.214 ～18.584)是影响手术疗效的因素。 结论 MG行电视胸腔镜下胸腺扩大切除术疗效满意，年龄和胸腺病理类型是手术疗效的影响因素。

胸腔镜; 胸腺切除术; 重症肌无力; 胸腺瘤

* 通讯作者，E-mail:jwangmd@yahoo.com

① (北京市海淀医院胸外科，北京 100080)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种发生在神经－肌肉接头处的获得性自身免疫性疾病，发病机制仍未明确，目前认为胸腺能够诱导和维持MG自身抗体产生，在MG的发生、发展中起着重要作用［1］。约75%的MG患者胸腺异常，其中85%为胸腺增生，15%为胸腺瘤;另外，33% ～75%胸腺瘤患者合并MG［2］。MG患者切除胸腺后，细胞免疫、体液免疫均受抑制，血清中乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody，AChRAb)滴度降低［3］。但目前对于MG的治疗仍然存在争议，胸腺扩大切除术能够使大部分患者的临床症状完全缓解或改善已经逐渐被认可［4］，但术后长期疗效临床报道较少。MG常合并有胸腺增生或胸腺瘤，手术的治疗效果仍有分歧［5～8］。本文对我院 2000年 6月～2009年10月47例MG接受电视胸腔镜辅助下胸腺扩大切除术的临床资料进行回顾性研究，其中45例进行了中长期随访，并采用美国重症肌无力基金会(Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)治疗后状况分类(MGFA post-intervention status)［9］对胸腔镜胸腺扩大切除术的疗效进行评价，分析影响MG手术疗效的因素。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组47例，男20例，女27例。年龄14～72岁，平均37岁。合并胸腺增生24例，胸腺瘤23例(胸腺瘤直径1.5～6 cm，平均4.7 cm)。MGFA 分型:Ⅰ型18例，Ⅱa型15例，Ⅱb型13例，Ⅲa型1例。

病例选择标准:肌电图及胸部CT等相关检查诊断为MG，术前评估能够耐受手术的患者。

1.2 方法

1.2.1 围手术期处理 对于术前未口服抗胆碱酯酶药物，无激素治疗，且临床症状稳定的患者，直接进行手术。对于术前口服较大剂量抗胆碱酯酶药物者，为避免术后出现胆碱能危象，根据我们的临床经验尽量将溴吡斯的明的用药量控制在180 mg/d，如果出现症状反复可加用强的松口服，剂量40 mg/d，顿服或分2次，待症状稳定再手术。手术当日停用抗胆碱酯酶药物，术中根据病情静脉给予甲泼尼龙(甲强龙)。如果术前不使用任何药物，术后仍不给予药物治疗。如果术前单纯用激素，术后仍按原剂量给药。术前单纯使用胆碱酯酶药物或联合激素治疗的患者，术后3 d内加用地塞米松，如果症状好转，则不加用抗胆碱酯酶药物，术后3 d如果仍有重症肌无力症状，开始给予半量胆碱酯酶药物，并根据患者病情进一步调整药物剂量。

1.2.2 手术方法 双腔气管插管全身麻醉。2004年前明显肥胖的患者由于纵隔脂肪丰富，为彻底清除纵隔脂肪行双侧胸腔序贯入路。2004年后采用经单侧胸腔入路，切除胸腺及术侧前纵隔脂肪后，沿躯体长轴切开对侧纵隔胸膜，清除对侧前纵隔脂肪组织。无胸腺瘤或胸腺瘤居中及偏右侧者采用右胸入路手术，胸腺瘤体积较大且偏左侧者采用左侧入路。胸腺全切术自胸腺右下极开始，打开纵隔胸膜，沿心包表面向上做钝性游离，夹闭并切断胸腺静脉，钳夹胸腺左下极向上牵拉，沿左侧纵隔胸膜表面剥离其间的疏松粘连。最后采用持续向下牵引和钝性分离法拉出胸腺上极。前纵隔脂肪清除术包括两侧膈神经前方的所有脂肪组织。右胸人路对左侧膈神经前脂肪组织的清除标志为左侧肺门和主动脉弓下淋巴结。对侧心膈角脂肪清除术如果患者肥胖，对侧脂肪组织丰富且膈神经辨别不清，则打开对侧纵隔胸膜，看清对侧膈神经后清除脂肪组织。

1.3 随访

所有患者通过电话或门诊进行随访，随访终点为2011年3月。将症状复发或死亡作为失败事件，记录失败事件发生时间并继续随访，将中途失访作为截尾数据。根据MGFA治疗后状况分类(postintervention status，MGFA)将患者的治疗效果分为完全稳定缓解(complete stable remission，CSR)，药物缓解(pharmacologic remission，PR)，微小症状表现(minimalmanifestations，MM)，改善(improved，I)，无变化 (unchanged，U)，恶 化 (worse，W)，复 发(exacerbation，E)，死亡(died of MG，D of MG)［9］。

1.4 统计分析

应用 SPSS17.0软件进行统计分析。应用Kaplan-Meier绘制生存曲线，了解MG患者手术的CSR。对于性别、年龄、病程、MGFA分型、胸腺病理类型与疗效的关系进行单因素分析，并应用logistic回归模型对影响因素进行多因素分析。

2 结果

2.1 手术情况

2例因术中发现病变侵犯左无名静脉而中转开胸，其中1例取横断胸骨正中开胸，另1例取前外侧肋间小切口，行胸腺扩大切除及部分无名静脉壁切除;其余45例顺利完成胸腔镜胸腺扩大切除术。2例胸腺增生和2例胸腺瘤术后1～3 d由于胆碱能或肌无力危象行气管插管呼吸机辅助呼吸，3～10 d后病情稳定拔除气管插管，总气管插管率8.9%(4/45)。1例切口脂肪液化，对症换药后，切口愈合良好。术后胸腔引流时间1～7 d，平均2.7 d。47例无围手术期死亡，住院时间3～21 d，平均5.7 d。

2.2 术后病理

胸腺增生24例，胸腺瘤23例。23例胸腺瘤根据Masaoka肿瘤临床分期:Ⅰ期11例，Ⅱa期9例，Ⅱb期3例;根据WHO组织学分型:A型3例，AB型4例，B1型6例，B2型7例，B3型3例。

2.3 随访情况

随访终点为2011年3月，45例完成随访，失访2例，随访率95.7%(45/47)。随访时间16～111个月，平均51个月。2例胸腺瘤术后1个月出现重症肌无力危象，行呼吸机辅助呼吸后好转，后未再出现重症肌无力危象。2例胸腺瘤术后肿瘤伴随症状复发(1例术后2年复发，1例术后4年复发)，均再次行胸腔镜手术治疗，术后患者症状缓解满意。1例胸腺增生术后14个月由于受凉MG复发合并心肌梗死，患者死亡。截止2011年3月最终随访结果:CSR 29 例，占64.4%;PR 8 例，占17.8%;MM 4 例，占8.9%;W 1 例，占 2.2%;E 2 例，占 4.4%;D of MG 1 例，占2.2%。MG 患者术后 1、2、3、5 年随访CSR 分别为 60.0%(27/45)、68.4%(26/38)、71.4%(20/28)、58.8%(10/17)。CSR 的 Kaplan-Meier曲线提示，随着随访时间的延长，CSR率逐渐升高(图1)。

2.4 影响MG胸腔镜术后疗效的因素分析

以CSR作为最终结果，对性别、年龄、病程、MGFA分型、胸腺病理类型和MG危象的发生进行单因素分析(表1)，结果显示年龄和胸腺病理类型与MG疗效有统计学差异(P＜0.05)，性别、病程、胸腺病理类型和MG危象与疗效无统计学差异(P＞0.05)。将年龄和胸腺病理类型进行 logistic回归分析，结果显示年龄和胸腺病理类型与MG的疗效有统计学差异(P＜0.05)，见表2。

图1 MG患者完全稳定缓解率的Kaplan-Meier曲线

表1 影响MG疗效的单因素分析

表2 影响MG疗效因素的多因素分析结果

3 讨论

1939年Blalock等［10］报道胸腺瘤切除能使MG症状改善。目前，免疫学及病理学关于MG的研究认为MG与胸腺关系密切，MG患者多伴有胸腺的异常病理表现，如胸腺髓质的改变、淋巴细胞的增生、生发中心的形成、胸腺小体的形成以及胸腺瘤等［11］。胸腺是T细胞首先致敏和产生抗AchRAb的主要原发部位，胸腺能够诱导和维持MG患者自身抗体的产生，在MG的发生、发展中起重要作用。以胸腺切除治疗MG为主的综合治疗已逐渐被大家所认可［3］。由于MG症状复杂多样，国内外学者采用不同的标准进行评价，导致MG的各种方式的疗效评价不一，不利于国内外的交流。为提高MG研究的规范化，2000年美国神经病学会在MGFA的协助下制定了MG研究指南，其中MGFA治疗后状况分类(MGFA post-intervention status)由于评价更为详细，可操作性强，逐渐被国内外学者所接受，逐渐成为国外学者治疗MG疗效的评价指标［9，12］。

在胸腔镜技术出现之前，经胸骨正中开胸扩大胸腺切除曾是手术治疗MG的标准术式。Masaoka等［13］报道375例MG行经胸骨正中胸腺扩大切除，其中286例伴胸腺增生5年完全缓解率为45.8%，89例伴胸腺瘤5年完全缓解率为23.0%，该手术存在手术创伤大，切口愈合困难，患者恢复慢等问题。由于可能存在颈部脂肪中异位的胸腺小体，有学者建议行颈部脂肪清除术［14］，但围手术期并发症较胸腺扩大术增多，而且由于胸腺小体可能分布于胸腹腔等不同部位［15］，目前手术疗效尚无明确证据优于单纯行胸腺扩大切除术［16］。随着胸腔镜技术的临床应用和发展，由于手术时间短、创伤小，术后患者恢复快，MG 危象发病率低［6，7］，对围手术期使用激素造成切口愈合不良的影响减小，胸腔镜胸腺扩大切除术治疗MG逐渐被国内外学者所采用。Meyer等［17］比较正中开胸和胸腔镜下胸腺扩大切除的疗效，结果表明两者的CSR率无统计学差异。

目前，国内对于MG手术疗效的评价多采用有效率，即症状减轻或口服药物减少为有效。马云峰等［18］报道108例开胸胸腺切除治疗MG平均随访38个月，有效率79.4%。周方等［19］报道96例开胸胸腺切除治疗MG随访3～18个月，有效率92.7%。刘宏斌等［20］报道95例开胸胸腺切除治疗MG平均随访12个月，有效率96.7%。王伟等［21］报道67例开胸胸腺切除治疗MG随访2～96个月，有效率71.6%。张青平等［22］报道27例开胸胸腺切除治疗MG随访27个月，有效率85.1%。李军等［23］报道32例开胸胸腺切除治疗MG随访27个月，有效率94%。本组45例均完成12个月以上的随访，平均随访51个月，有效率为87.2%(37/45)，与上述报道的开胸手术有效率相似。因此，我们认为胸腔镜手术能够取得与开胸手术相当的效果。本组术后1、2、3 年 CSR 率分别为 60.0%(27/45)、68.4%(26/38)、71.4%(20/28)，与 Meacci等［6］报道相符，但第5年有所下降，仅为58.8%(10/17)，考虑与达到5年的随访例数较少有关。

刘宏斌等［20］报道发病年龄在16～39岁的患者有效率优于＜16岁组和＞39岁组。本组结果显示MG的发病年龄与疗效相关，我们认为发病年龄＜40岁的MG患者疗效好于发病年龄＞40岁的MG 患者，与 Masaoka等［13］报道相符。

合并胸腺增生的MG患者行胸腺扩大切除的手术疗效确切，已被多数学者所认可［1，3，4］，本组合并有胸腺增生的 MG患者 CSR率达到 78.3%(18/23)，与 Pompeo等［5］和 Meacci等［6］报道相似。但对于合并胸腺瘤的MG手术疗效目前仍存在一定争议，Park 等［7］及 Hsu 等［8］认为手术可能导致病情恶化，长期疗效不确切;但Prokakis等［24］认为合并胸腺瘤的 MG患者手术疗效满意，CSR率可达44.4%。本组合并胸腺瘤的MG患者CSR率能够达到50.0%(11/22)。我们认为合并有胸腺瘤或胸腺增生的MG患者，行胸腺扩大切除均能够取得很好的疗效，但合并胸腺增生的MG患者的疗效明显优于合并胸腺瘤的 MG患者(χ2=3.919，P=0.048)。

对于MGFAⅠ型的MG患者的手术疗效，目前仍存在争议。Oosterhuis等［25］认为 MGFAⅠ型有30%左右的自发缓解;Evoli等［26］认为胸腺切除治疗MGFAⅠ型的疗效与药物治疗无统计学差异;Sommer等［27］认为53%的MGFAⅠ型患者存在病情进展，手术治疗可减少病情进展可能。本组MGFAⅠ型18例，经手术治疗13例达到 CSR，占72.2%(13/18)，与 Roberts等［28］报道相似，手术效果确切。但是MGFA分型与疗效无统计学差异(χ2=0.792，P=0.373)，考虑与例数少有关，需要进一步积累病例验证。

本研究结果显示MG合并胸腺增生的手术疗效优于合并胸腺瘤的手术疗效，年龄＜40岁者手术疗效优于年龄＞40岁者。性别、病程和MGFA分型不是影响手术疗效的因素，但需要积累更多的病例及延长随访时间进一步证实。

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(责任编辑:李贺琼)

Efficacy of Video-assisted Thoracoscopic Thymectomy for M yasthenia Gravis and the Factors Influencing the Outcome

Cui Jian，LiJianfeng*，ZhouZuli*，etal.*DepartmentofThoracicSurgery，PekingUniversityPeople’sHospital，Beijing100044，China

ObjectiveTo assess the efficacy of and video-assisted thoracoscopic thymectomy in the treatment ofmyasthenia gravis(MG)and the factors influencing the results.MethodsA total of 47 patients with MG，who underwent video-assisted thoracoscopic thymectomy in our hospital from June 2000 to October 2009，were enrolled in this retrospective study.The sex，age，course of disease，MGFA classification，and pathological type of thymus of the patients were analyzed with univariate and logistic regression analyses.ResultsFollow-up for amean of 51 months(ranged from 16 to 111 months)was achieved in 45 of the 47 patients.Therapeutic regimen was determined based on the MGFA for the patients.After the treatment，29 of the patients achieved complete stable remission(64.4%)，8 had pharmacologic remission(17.8%)，4 still had minimalmanifestations(8.9%)，1 was deteriorated(2.2%)，2 showed recurrentMG(4.4%)，and 1 patientdied(2.2%).Age and pathological type of thymusweremain factors influencing the outcomes of the treatment(β =0.059，P=0.027，OR=1.060，95%CI:1.007 －1.117，and β =1.558，P=0.025，OR=4.750，95%CI:1.214 －18.584，respectively，P＜0.05).ConclusionVideo-assisted thoracoscopic thymectomy is effective for MG，age and pathological type of thymus aremain factors influencing the outcomes of the operation.

Thoracoscopy;Thymectomy;Myasthenia gravis;Thymoma

R655.7;R746.1

A

1009－6604(2012)08－0682－05

2011－04－27)

2012－03－23)

·临床论著·