注射用灯盏花素说明书的不足之处分析与建议

罗利雄 汪延安 孙文武 陈 健

湖北省天门市第一人民医院药剂科，湖北 天门 431700

药品说明书用于指导安全、合理使用药品，是医生、药师、患者用药的重要参考依据，其文字表述应科学、规范、准确。注射用灯盏花素是从菊科植物灯盏细辛干燥全草中提取的葡萄糖酸黄酮苷类药物，经制剂工艺精制而成，主要成分为灯盏乙素（又名野黄芩苷），含少量灯盏甲素，广泛应用于心脑血管疾病，如中风后遗症、冠心病、心绞痛等，具有改善脑血循环，增加脑血流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚等作用。在临床应用过程中，笔者发现注射用灯盏花素药品说明书中在药品使用上存在一些模糊不清的问题以及作为中药注射剂其药品说明书过于简单、滞后，不利于指导临床用药。现将发现的问题及建议报道如下：

1 药品说明书中存在的问题

1.1 用法用量

注射用灯盏素说明书在“用法用量”中规定“可用于肌内注射、静脉注射或静脉滴注。肌内注射，5～10 mg/次，临用前加注射用水2 mL溶解后使用。而卢秀霞等[1]采用摇瓶-紫外分光光度法测定灯盏花素在水、不同pH值磷酸盐缓冲溶液中的平衡溶解度表明：37℃时灯盏花素极微溶于水，在蒸馏水中的平衡溶解度为0.211 440～0.212 996 g/L。因此，实际操作中2 mL灭菌注射用水能否将10 mg灯盏花素全部溶解值得怀疑。静脉滴注时药品说明书推荐的溶媒为0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液。而《中国药典》2010年版规定，5%～10%葡萄糖注射液的pH值为3.2～5.5。而注射用灯盏花素说明书在药物相互作用项中说明“不得与pH值低于4.2的输液或药物合用，否则可使有效成份析出”。这说明：pH值在4.2以下的5%～10%葡萄糖注射液中会使灯盏花素析出而变浑浊[2]，而不同输液厂家、同一厂家不用批次的5%～10%葡萄糖注射液pH值皆不相同，很难保证pH值都在4.2以上，故注射用灯盏花素最适合的溶剂应为0.9%的氯化钠注射液（pH值为5.0～7.5）。

1.2 不良反应

由于新药在临床使用前各种因素的制约，对其不良反应的认识非常局限，必须通过药物上市后进行监察，从而完成对新药的全面评价。有些药物上市后，陆续发现了许多不良反应，部分专业书刊予以提出，但在说明书上仍未补充完善。另外，药品说明书还应对不良反应的处理、药物超剂量的症状、急救措施等做出说明。注射用灯盏花素说明书“不良反应”项描述为“偶见全身发痒、胸闷、乏力、皮疹、心悸等现象”。表述笼统，不够明确详尽，不利于临床参考使用。朱婉贞[3]报道，灯盏花素注射液所致药物不良反应的临床表现涉及多个器官和系统，有效成分复杂、纯度不高、制剂质量不稳定是其引发不良反应的主要原因，输液环境、患者体质、输液速度不同也可诱发药物不良反应。心血管系统不良反应可能与药物滴速过快使药物蓄积，导致负性肌力作用过强有关。

1.3 药物相互作用

注射用灯盏素说明书对配伍禁忌仅给予简单说明，没有明确的标明是药理或药效学的禁忌，还是由于药物本身理化性质引起的配伍禁忌，在临床应用中易产生歧义，如说明书的“药物作用”项称“本品与氨基糖苷类药物反应产生沉淀，稀释本品所用的注射器针头应避免与氨基糖苷类药物接触”。而临床应用时是否不能序贯输液、药物在体内是否有不良反应等情况未有提及。实际上灯盏花素与肌苷、脑蛋白水解物、果二糖[4]等在体外都存在物理性配伍禁忌，在序贯输液时只要注意在两药更换过程中的冲管操作或注意好时间间隔、给药顺序，在患者体内未见不良反应，临床应用广泛。《注射剂的临床安全与合理应用》[5]明确指出，灯盏花素与下列药物：氨苄西林钠、硫酸庆大霉素、氯霉素、乳酸环丙沙星、硫酸镁、盐酸普鲁卡因、头孢拉定、低分子右旋糖酐、呋塞米、醋酸氢化泼尼松等禁忌配伍。而说明书中却没有提及，使其不能较好地指导临床，存在滞后性。

1.4 缺项

《中华人民共和国药品管理法》第五十四条规定：“标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成分、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应证或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。”而其中没有包括“药代动力学事项”，这导致了许多中药注射剂和动物组织提取物注射剂都不提供药代动力学数据，尽管并不是所有药物都需要提供有效浓度范围，但作为新上市中药注射剂，其说明书中提供药物的有效血药浓度范围和健康受试者常规给药方案下的血药浓度-时间曲线供临床参考[6]，对医生和药师在指导临床合理用药方面是非常重要的。

2 建议

2.1 进一步完善新上市中药注射剂说明书

中药注射剂药品上市后经过大量人群的应用和进一步研究，获得对临床具有参考价值的信息，是一个不断修正的过程，药品生产企业应根据药品上市后的安全性及有效性结果，特别是不良反应和不良事件出现的情况，及时提出说明书的修订申请。对经过循证医学检验有效的药品说明书范围以外的用药适应证，应督促制药企业及时对说明书进行完善，如增加灯盏花素对糖尿病肾病及心脑血管疾病的防治作用简介等，已有大量文献报道，该药对此类疾病有很好的疗效，临床已普遍接受和使用[7-9]。而实际灯盏花素说明书内容一成不变并未将其列入说明书的适应证。笔者建议厂家尽快对临床有价值的变化进行补充，不断规范和完善说明书。

2.2 药监部门对药品说明书严格审查，加大监管审批力度，保证药品说明书的科学性和严谨性

药品说明书的内容是基于上市前的研究获得的，而近年来中药注射剂因用药安全问题频发，其说明书管理越发引起监管部门的重视。药监部门应严格对中药注射剂说明书的审核，随时完善说明书的项目和内容。注射剂上市后，药品生产企业应严格按照有关法规对药品说明书的正确性与准确性负责，跟踪了解药品上市后的安全性、有效性情况，及时提出修正、完善药品说明书的申请，以保证药品说明书的科学性和严谨性，以便指导临床。如注射用灯盏花素说明书“用法用量”项与“药物相互作用”项关于溶媒选用前后矛盾的问题。

2.3 药品说明书不能违背权威，以利于保证合理用药

目前，药品说明书具有很强的法律效应，处理医疗纠纷常以说明书为依据。但《临床用药须知》是《中国药典》配套丛书之一，更具有权威性，因此，笔者建议药品生产企业制订的药品说明书内容要以《临床用药须知》为标准。药品说明书应当规范、详细、准确，并且应与《中国药典》及《中国药典·临床用药须知》相一致，这样才能保证临床用药的安全、有效、经济、适当，维护其在法律意义方面的严谨性。如注射用灯盏花素说明书中含量、规格、标示量与《中国药典》一致，并采用了液相色谱测定，但在溶解性、生物利用度方面资料仍显得不足。

2.4 中药注射剂说明书标准应提高

大部分中药注射剂受制剂工艺的影响，成分复杂，一些大分子杂质如鞣质、植物蛋白、树脂等难以完全除去而导致不良反应，其不良反应的发生率仅次于抗菌药物，而居第2位[10]。故笔者建议应多开发疗效和作用机制明确的单方中药注射剂。注射用灯盏花素为灯盏花甲素和灯盏花乙素的混合物，属组方复杂的中药制剂，本应以发展非注射剂以外的其他新剂型为主，但口服制剂的生物利用度极低始终是未能解决的瓶颈问题[11]，因此，其注射剂因起效快、疗程短等优点而为临床广泛应用。笔者建议，注射用灯盏花素说明书注意事项中应特别指出：输注本品前后，应用适量稀释液对输液管道进行冲洗；与其他注射剂同时使用时，要用50 mL生理盐水间隔，避免输液前后两种药物在管道内混合，引起不良反应，导致用药存在安全隐患。

总之，注射用灯盏花素作为一种中药注射剂品种，随着品种规格的增多和应用范围的扩大，关于其临床的报道会越来越多，其说明书会受到更多地关注和重视。有专家曾表示：“药品质量标准和说明书是药品上市后最重要的两个文件”。而药品说明书是作为使用药品的法定依据之一，一定要适时更新，与时俱进。《药品管理法实施条例》第四十一条、《药品说明书和标签管理规定》第十二条、《药品不良反应报告和监测管理办法》第二十四条规定：国务院药品监督管理部门根据药品不良反应监测、药品再评价结果，可以责令修改药品说明书。药品上市后，药品生产企业应根据药品上市后的安全性及有效性结果，特别是不良反应等情况及时提出说明书的修订申请，以保证药品说明书的科学性和严谨性。只有通过共同努力，才能保证说明书质量，进而更好地服务于临床。

[1]卢秀霞，何琳，陈莉，等.灯盏花素的溶解度与油水分配系数的测定[J].广东药学院学报，2011，27（1）：1-4.

[2]谢来芬.BRE与10%葡萄糖注射液有配伍禁忌[J].护理学报，2010，25（11）：10.

[3]朱婉贞.43例灯盏花素注射液不良反应报告分析[J].中国药业，2010，19（5）：43-44.

[4]黄文华，树英，高永英，等.灯盏花素注射液使用的合理性与安全性评价[J].宁夏医学杂志，2011，33（8）：781-782.

[5]赵志刚，高海春，王爱国，等.注射剂的临床安全与合理应用[M].北京：化学工业出版社，2008：431.

[6]朱刚直，何小爱.国产药品说明书“药代动力学”项常见错误分析[J].中国药师，2009，12（11）：1574-1576.

[7]赵锦欢，张丽梅，李洋.灯盏花素对糖尿病肾病的防治作用简介[J].中国药业，2010，19（12）：86-87.

[8]雷婷，王建超，刘光明.灯盏花素在心脑血管疾病中的药理作用研究进展[J].医学综述，2009，15（18）：2844-2846.

[9]胡义根.灯盏花素注射液静脉滴注治疗冠心病心绞痛64例疗效观察[J].中外医学研究，2010，8（8）：174.

[10]陈楠.论中药注射剂的风险成因及风险管理措施[J].药物警戒，2008，5（5）：279-282.

[11]葛庆华，周臻，支晓瑾，等.灯盏花素在犬体内的药动学和绝对生物利用度研究[J].中国医药工业杂志，2003，34（12）：618-620.