热性惊厥病因学研究进展

吴花荣 吴文媛

(1.内蒙古呼伦贝尔市鄂温克旗旗人民医院儿科; 2.内蒙古海拉尔区医院儿科 内蒙古呼伦贝尔 021110)

热性惊厥是儿童发育过程中常见的疾病。早在公元前5世纪希波克拉底就记录了儿童惊厥与发热有关,1929年Faerber首先命名热性惊厥,但是直到上世纪80年代FS才被认为是区别于其他类型惊厥的儿童早期的独立症候群。关于FS的定义目前尚未统一,美国国立卫生院的定义是发生于3个月～5岁与发热有关的儿童惊厥,而国际抗癫痫联盟的定义为发生于＞1月龄儿童的伴有非中枢神经系统感染性发热的惊厥,不伴有新生儿惊厥病史,排除其他病因。在我国多数学者认为FS是指6个月～5岁间这一年龄阶段儿童在急性发热中发生的癫痫样发作性疾病。1985年的国际癫痫及癫痫综合征分类中将FS归属于特殊类型的癫痫,但2001年该分类将热性惊厥列为伴有不诊断为癫痫的癫痫样发作性疾病。由于热性惊厥是儿科常见急症,本文对其病因学研究进展综述如下。

1 感染

在美国2岁以内首次热性惊厥儿有近1/3与人类疱疹病毒-6感染有关,亚洲国家则以流感病毒A感染引起者多见。香港的一项研究表明患FS住院儿童流感病毒A感染率高于副流感病毒和腺病毒,并且惊厥的反复发作和多发惊厥中流感病毒感染率高于副流感病毒和腺病毒。在流感的高发月份,有35%～44%的热性惊厥是由流感病毒感染引起。Kwong KL[1]等对伴流感病毒A感染与不伴该病毒感染的热性惊厥患儿进行比较发现:前者最高体温高于后者,惊厥开始前的发热持续时间短于后者,部分性发作更频繁,并且认为流感疫苗接种尤其是在有热性惊厥病史的患儿可能对热性惊厥发作有预防作用。日本关于流感相关脑病的报道提示流感病毒可能有嗜神经性,因此热性惊厥可能是流感病毒感染的并发症。还有学者发现在流感病毒A感染所致的热性惊厥患者中α-干扰素水平较高,此外还有关于在中枢神经系统或脑脊液中发现病毒抗原的报道。因此病毒感染引发热性惊厥的可能因素包括:发热的程度、具有嗜神经性的病毒导致未被识别的脑炎或脑病、细胞因子的放大效应和异常免疫反应。也有研究指出肺炎球菌感染可能是热性惊厥的重要原因,其他如金葡菌、沙门氏菌和嗜血杆菌感染也可能与热性惊厥有关。

2 遗传

热性惊厥的发病有家族聚集现象,24%的热性惊厥患儿有家族史,4%有癫痫家族史,多数呈多基因遗传,少数为常染色体显性遗传。近几年,随着现代分子生物学技术的广泛应用,有些病变基因已经定位。FEB5与单纯型热性惊厥有关,FEB2与复杂型有关,FEB1、FEB3、FEB4出现在发展成为无热惊厥患儿的多数家族中。SCN1A基因突变引起的人类Nav1.1通道I区域的第一个跨膜部分的氨基酸发生变化与家族性SFS有关。编码神经元电压依赖性II型Na+通道α亚单位SCN2A基因突变引起氨基酸易位,这种突变后的通道失活要慢于野生型Na+通道,长期处于开放状态的R187W通道增加了Na+内流,提高了神经元的兴奋性从而导致惊厥发生。在全面性癫痫伴热性惊厥附加症的家族中发现编码电压门控Na+通道β1亚单位的基因和GABAA受体γ2亚单位基因突变。

3 年龄

80%～85%的FS发生于6个月～3岁之间的儿童,发病率最高的年龄中位数为18个月。惊厥可能是婴幼儿发育不成熟的大脑对发热的产生的反应,虽然确切机制尚不清楚但动物模型证明处于发育中的神经元兴奋性增高。幼鼠动物实验发现体温升高引起呼吸频率加快导致呼吸性碱中毒,而PH值升高导致神经元兴奋性增加,pH值升高0.2～0.3单位就可引发惊厥发作。应用5%CO2控制碱中毒,20s后可以终止发作。CO2还可以通过上调Ih电流并且上调CB1受体表达两个长效途径终止热性惊厥发作。该实验提示了热性惊厥的发作机制和可能的新的治疗途径。

4 接种疫苗

在接种白-百-破疫苗1～3d内使儿童患热性惊厥的危险增加4倍。接种麻疹、风疹、腮腺炎疫苗使患热性惊厥的危险增加1.5～3倍,发病高峰在注射疫苗后1～2周,因此接种疫苗可能是引起FS的原因之一。但Barlow等研究发现:接种DTP和MMR者热性惊厥的发生率分别是6～9/10万和25～34/10万儿童,与未接种者相比,FS的发生率差异无显著性;接种后出现热性惊厥者其癫痫和神经发育异常的发生率也未增加,虽然接种DTP和MMR后特定时间内热性惊厥的发生率升高,但不会导致长期有害后果。

5 血液离子水平

有报道热性惊厥患儿血浆铁蛋白水平较低,说明热性惊厥与铁元素缺乏有关。在地中海贫血患儿热性惊厥的发生率较低,推测铁超载可能是预防发作的主要因素。Mollah MA等发现热性惊厥患儿的血清和脑脊液锌含量低于正常水平。通常认为热性惊厥的发生是由于儿童脑发育不成熟,神经元异常放电所致,而触发放电的内向电流由钙离子所传递。国内有研究发现热性惊厥患儿血清钙含量下降,与对照组比较有显著性差异,提出血清钙含量下降可能是诱发惊厥发作原因之一。

6 其他

在亚洲国家首先发现了轻度胃肠炎与无热惊厥有关,最近在英国的白种儿童中也有相似报道,Uemura等通过一项大的系列研究发现病毒性胃肠炎与儿童无热或热性惊厥有关。在流感病毒感染者伴有胃肠炎时发生FS的风险更高。Robert Sunderl等对1973～1977年生于英国谢菲尔德的1岁以内首次热性惊厥发作入院的儿童为对象进行队列研究发现认为季节影响热性惊厥发病。但是由于热性惊厥由发热引起,而机体对发热的反应各异且引起发热的病因不同,所以季节与热性惊厥的关系尚待进一步研究。此外地理环境、营养因素和昼夜节律等也可能影响热性惊厥发病。热性惊厥的发病与免疫机制的关系尚未清楚,部分儿童的热性惊厥易感性可能与血清IgA水平低下有关。目前,关于上述各种因素和热性惊厥关系仍存在争议,引起热性惊厥的确切病因及其发病机理仍需进一步研究。

[1]Kwong KL,Lam SY,Que TL,Wong SN.Influenza A and febrile seizures in childhood[J].Pediatr Neurol,2006,35:395～399.