线粒体平衡在阿尔兹海默病中的作用

翟 月

四川大学华西基础医学与法医学院，四川 成都 610041

线粒体平衡在阿尔兹海默病中的作用

翟 月

四川大学华西基础医学与法医学院，四川 成都 610041

阿尔兹海默病是神经系统变性疾病中最常见的一种，以神经元发生变性、凋亡为主要特征，导致认知及记忆等功能障碍，甚至引起机体死亡。对于阿尔兹海默病，目前尚无有效治疗手段。线粒体是细胞中的一种十分重要的细胞器，与细胞的能量转化密切相关，其异常可能引起细胞凋亡。线粒体平衡，即线粒体的融合和分裂，对细胞的稳定、凋亡起重要作用，与阿尔兹海默病的发病相关。线粒体的平衡在阿尔兹海默病治疗中也受到了广泛关注。

线粒体；阿尔兹海默病

阿尔兹海默病是神经系统变性疾病中最常见的一种，以认知及记忆等功能损害为主要症状，其病理改变主要为神经元的变性、凋亡。对于阿尔兹海默病，目前尚无有效治疗手段。线粒体平衡，即线粒体的融合和分裂，对细胞的稳定、凋亡起重要作用，与阿尔兹海默病的发病相关。

1. 线粒体及其平衡

1.1 线粒体

线粒体是1840年于发现真核生物中发现的双层膜细胞器[1]，Benda于1894年正式将其命名为“线粒体”[2]。结构上，线粒体分为外膜、膜间隙、内膜以及线粒体基质，其中，线粒体内膜向内皱褶形成线粒体嵴。线粒体中有自身的DNA（mtDNA），是一种半自主的细胞器。线粒体的主要功能是能量转化，它被公认为是细胞的“能量泵”，可以为细胞源源不断的提供能量相关物质——三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP）。此外，线粒体还与三羧酸循环、氧化磷酸化以及钙离子的贮存密切相关。在动物体内，线粒体的形态各异（圆形、长条状等）；在不同的生物体或组织中，线粒体的数量也有很大不同。它与许多人类疾病相关，包括线粒体病、心功能障碍，并且在衰老的过程中有重要的意义。

1.2 线粒体平衡——融合与分裂

如前所述，线粒体在细胞内以多种形态存在，而这种形态的差异性与线粒体平衡(mitochondrial balance)，即线粒体的融合(fusion)与分裂(fission)有关。同时，线粒体不同的分布及活性也与线粒体的融合与分裂密不可分。

在真核细胞中，线粒体沿着微管运动，此时，不同的线粒体可能在同一条微管上相遇，并发生融合。在哺乳动物体内的线粒体融合，需要线粒体融合因子（Mitofusins，Mfn）及视神经萎缩[1]（optic atrophy 1，OPA1）等参与。其中，Mfn1以及Mfn2存在与线粒体外膜，介导线粒体外膜的融合；而OPA1在线粒体内膜上，介导线粒体内膜的融合[3]。此外，其他一些因子，如OMA1，辅助这一融合过程[4]。

线粒体在真核细胞中以在哺乳动物细胞内以多种形式发生分裂，包括间壁分离（见于部分动物和植物线粒体）、收缩分离（见于蕨类植物和酵母菌线粒体）、出芽分离（见于藓类植物和酵母菌线粒体）[5]。这一过程涉及一些因子，在哺乳动物内包括FIS1、DRP1以及MFF等。DRP1分布与线粒体表面以及细胞质内，促进线粒体外膜的融合；FIS1是存在于线粒体外膜的受体，通过募集DRP1的方式参与线粒体的分裂；MFF现在被认为是DRP1的选择性募集因子[4]。线粒体分裂异常会导致线粒体破碎，进而影响线粒体的功能。分裂活动异常的线粒体膜电位通常会降低，并最终通过线粒体自噬作用清除。

线粒体的平衡在细胞中有着重要的意义。线粒体的融合对于线粒体DNA的稳定十分重要[6]。线粒体分裂一方面会加强线粒体的自嗜作用，另一方面对于分裂过程会增加细胞色素C的释放，改变了线粒体外膜通透性（MOMP），进而引起细胞凋亡[7]。

2. 线粒体平衡在阿尔兹海默病中的作用

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最早由德国心理和神经病理学家Alois Alzheimer描述的一种进行性发展的致死性神经变性疾病[8]。目前，关于阿尔兹海默病的发病机制，著要有以下两种：一种认为其发病是由于淀粉样前蛋白（amyloid precursor protein，APP）的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡；另一种与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关，APO-E4的增多使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元纤维缠结和细胞死亡。阿尔兹海默病主要表现为认知功能减退症状和非认知性精神症状，根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，可分为轻度、中度和重度，

近几年，线粒体异常在阿尔兹海默病中的作用逐渐被研究者所重视。有研究发现，与对照组相比，在阿尔兹海默病大脑中，锥体细胞的线粒体重新分布，并未在轴突部位观察到线粒体的存在。同时，Wang等还发现与线粒体融合相关的因子如Mfn1、 Mfn2在阿尔兹海默病大脑中明显下降；相反，与分裂相关的因子Fist1在AD脑中有所上升[9]。有证据表明，与AD密切相关的淀粉样蛋白（beta-amyloid，Aβ）分子和线粒体有一定联系。Aβ可以定位于线粒体上，其相互作用与细胞毒性效应有关，而APP的突变会导致线粒体分离增加[10]。另外，可溶性的tau因子在线粒体异常中至关重要，它能够引起阿尔兹海默病中神经元的异常[11]。Aβ和Tau因子主要是通过损害氧化磷酸化、提高反应性氧的产生、与线粒体相关蛋白相互作用等方式，影响线粒体平衡，并且它们对线粒体平衡的影响是相互促进的[12]。

3. 与线粒体有关的阿尔兹海默病的治疗

线粒体在阿尔兹海默症患者疾病中的治疗已经受到许多科学家的关注。有学者认为，调节线粒体平衡为治疗阿尔兹海默病提供了新的思路[13]。通过调节基因进一步调控线粒体的融合及分裂，可能成为阿尔兹海默症治疗的有效手段。其中，通过同时调节或去除Aβ和tau因子，可以从一定程度上维持线粒体平衡，与其相关的治疗前景良好[12]。然而，目前，对于线粒体相关的阿尔兹海默病治疗的研究尚不成熟，并没有将其应用于临床。究其原因，一方面，线粒体在生物体中广泛存在，作为“能量泵”，对生物体生存十分重要，线粒体形态与功能的改变，可能会对整个机体带来意想不到的巨大影响；另一方面，迄今为止，线粒体与阿尔兹海默症的相关机制的研究还不够深入，许多问题还没有解决，如为何特性的细胞（神经元等）的生存十分依赖线粒体融合及分裂的平衡[14]。总之，尽管线粒体平衡相关的机制并没有得到完善的解释，但与线粒体相关的阿尔兹海默病治疗仍具有十分重要的意义。

[1] Henze K & Martin W. Essence of mitochondria[J] Nature. 2003; 426(6963): 127-128.

[2] Ernster L & Schatz G. Mitochondraia : historical review[J]. The Journal of cell biology. 1981; 91(3): 227s-255s.

[3] Song Z, Ghochani M, McCaffery JM, et al. Mitofusinas nd OPA1 mediates equentiasl teps in mitochondmriael mbrafnue sion[J]. Moleculbari ologoy f the cell. 2009; 20(15): 3525-3532.

[4] WestermanBn. Mitochondrfiuasl ion and fissioni n cell life and death[J]. Nature Reviews MoleculaCr el l Biology[J]. 2010; 11(12): 872-884.

[5] 孟紫强，耿红. 与线粒体分裂有关的蛋白质研究进展[J]. 生命的化学. 2002; 22 (2): 118-120.

[6] Chen H, Vermulst M, Wang YE, et al. Mitochondfruiasl ioni s requiredf or mtDNA stabilityi n skeletal muscle and tolerancoe f mtDNA mutations [J]. Cell. 2010; 141(2): 280-289.

[7] PerfettinJi L, RoumieTr , Kroemer G. Mitochondrial fusion and fissioni n the control of apoptosis[JT]r. ends in cell biology. 2005; 15(4): 179-1.

[8] Berchtold NC, Cotman CW. Evolutioni n the conceptualizatoifo n dementiaa nd Alzheimerd'si seas e: Greco-Romapn eriodt o the 1960s[J]. Neurob iol. Aging. 1998; 19(3): 173!89.

[9] Wang X, Su B, Lee H, et al. Impairebd alancoe f mitochondfriisasl ion and fusioni n Alzheimerd'si sease[J]. The Journal of neuroscien2ce0. 09; 29(28): 9090-9103.

[10] Manczak M, AnekondTa S, HensonE , et al. Mitochondarria e a direct site of Aβ accumulatiionn Alzh eimer's disease neuronis: mplicatiofnosr free radical generatioan nd oxidativde amagie n diseasep rogression[J]. Human molecular genetics. 2006; 15(9): 1437-1449

[11] KopeikinKa J, Carlson GA, Pitstick R, et al. Tau accumulaticoan uses mitochonddriiasl tributiodne ficits in neuronis n a mouse modeol f tauopathay nd in human Alzheimer’dsi sease brain[J]. AmericanJ ournal of Pathology. 2011; 179(4): 2071-2082.

[12] Eckert A, Schmitt K, G!tz J. Mitochond rial dysfunction-thbe eginninogf the end in Alzheime r's disease? Separate and synergistic modes of tau and amyloid-β toxicity[J]. Alzheimerr's esearch & therapy. 2011; 3(2): 1-11.

[13] Hoekstra, JG., MontinKe S, Zhang J, et al. Mitochondrtihal erapeuticins Alzheimerd'si sease and Parkinsond's isease[J]. Alzheimerr'es search & therap y. 2011; 3(3): 1-7.

[14] Chan DC. Mitochondrfiuasl ion and fissioni n mammals[JA]. nnu. Rev. Cell Dev. Biol. 2006; 22: 79-99.

翟月（1989-），女（汉族），山西浑源人，大学本科。

10.3969/j.issn.1001-8972.2012.10.100