我国临床试验生物统计学指导原则与国际ICH E9比较研究

姚 晨 黄 钦 杨志敏

《ICH Harmonised Tripartite Guideline Statistical Principles Clinical Trails E9》(以下简称“ICH E9”)是在人用药品注册技术要求国际协调会议的赞助下制定，目的从统计学原理和方法出发，向申办者和专家提供建议，以便有助于为申请新药入市而作的临床试验的分析和结论得到公认。现主要用于欧盟、日本及美国管理当局的药品审批中。

《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》(以下简称“国内指导原则”)于2005年3月颁布，由国家食品药品监督管理局参考ICH E9，结合我国临床试验现实状况制定，目的在于向国内临床试验提供统计学方法的指导。自其颁布以来，对我国新药临床试验的发展起到了极大的促进作用。

伴随着我国药物研发水平的不断提高，国内指导原则有待进行优化调整，以适应我国临床试验的发展。本文旨在将国内指导原则与ICH E9进行对比，列出其主要异同点，为今后国内指导原则的修订提供参考。

研究方法

以ICH E9为基础，逐个条目对比国内指导原则与其差别，分析对国内指导原则的修改方向及必要性。

研究结果

1．概述部分

在概述部分中，两指导原则对各自制定的背景和目的进行了描述，它们均关注以药物研发后期的确证性临床试验为主的基本要求和统计学原理。在ICH E9中，还特别提出了统计师在临床试验中的重要性，要求由合格的、有经验的统计师来保证统计原则的合理应用。而国内指导原则中并没有将统计师参与的重要性加入进来，随着国内创新药物的不断增多，为了更加科学合理的设计试验和解释结果，有必要在指导原则中提出要求统计师参与到临床试验的设计、实施及结果分析中。

2．整个临床试验的基本考虑

在临床试验开始之前，首先应有明确的试验计划，在计划中说明试验的目的及其设计、实施和拟采用的分析方法，以上内容在两方案中均有所提及。除此，ICH E9中针对同一药物的系列探索性试验，要求各试验中对医学术语、主要指标的定义及方案偏离的处理等均一致。在国内指导原则中有必要说明，对多个试验结果的总结或meta分析等的结果比单个试验结果往往能提供更多的信息，从而强调对于医学术语、主要指标选择的规范化问题。

临床试验根据试验目的不同，分为确证性试验和探索性试验，两指导原则对两类试验的定义、目的和意义描述相同。此外，ICH E9提出了确证性试验中的一些注意事项，如应严格遵守方案和标准化流程操作，对不可避免的更改应进行解释和记录;统计学问题应在方案中确定;要求确证性试验能够明确回答有效性和安全性的问题，对确证性试验而言，其能够回答的问题个数是有限的，并应解释其结论的推广性如何;在确证性试验中，亦会有探索性的试验结果，此时，应将确证性试验和探索性试验的结果进行区分。

ICH E9对于临床试验的受试人群提出以下建议，在研发的早期阶段，由于想看到受试药品的特定临床效果，通常在一个较小的病人亚组内进行试验，而到了后期的确证性试验中，则应使受试人群尽量的接近最终药品应用的目标人群。此时，则应适当地放松入选和排除标准。尽管由于地理、时间等因素的影响，没有任何一个试验能够完全地反映其在上市后应用中的表现，但是，在试验中应尽可能地降低这些因素的影响。

观察指标是一些能够反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目，通常分为主要指标和次要指标。国内外指导原则对主要指标的选择及应用原则等有相同的要求，除此，ICH E9中要求在方案中说明主要指标的定义及选择的理由。当主要指标有多种测量方法时，应在方案中确定本研究中选择的方法，并解释其合理性。在揭盲后，不得更改主要指标。当研究中有多个主要指标时，国内指导原则和ICH E9中均提到了要控制Ⅰ类错误，并需在方案中明确控制方法。ICH E9中要求说明多个主要指标如何解释，在评价Ⅰ类错误时要考虑多个主要指标之间的内部关联程度。除单独应用多个指标作为主要指标外，有时会选择将多个指标组合为一个复合指标。在ICH E9中指出，应用复合指标时不会引起Ⅰ类错误，无需调整检验水准。但在方案中需要明确获得复合指标的方法，并解释其意义。在应用等级量表作为主要指标时，则需要考虑量表的内容效度、评价者内效度和评价者间效度，也要评价其发现病情变化的能力。临床试验中还会用到的一种评价指标为全局评价指标，其是将客观指标和研究者对受试者疗效的整体印象有机结合的指标，通常为有序等级指标。ICH E9中提出，当应用全局评价指标时，要事先明确以下几点:(1)量表与试验主要目的间的关系;(2)量表的信度和效度;(3)如何应用收集的数据将患者分配到相应类别;(4)如有缺失项将如何处理。由于全局评价指标有可能使不同的风险利益模式的药物获得同样的评价，不建议将其作为主要指标应用，即使应用，亦应将其他有效性或安全性指标作为辅助主要指标。当临床效果不能直接测定时，可选择替代指标评价，但ICH E9中提醒，替代指标有时可能不能真正代表临床结果，不能提供全面信息或反映临床有效性。

临床试验中，为控制各类偏倚的产生，会应用盲法和随机化技术。在盲法部分，两原则中对其定义、意义、种类及应用中应注意的问题进行了介绍，并说明了破盲中应注意的问题。同时，国内指导原则对安慰剂、双模拟技术、胶囊技术、药物编盲与盲底保存、应急信件与紧急揭盲、揭盲规定等实际操作相关概念进行了详细说明。ICH E9中提到了在开放性试验或单盲试验中，应考虑采用动态随机化等方法来避免研究者人为选择试验组别带来的偏倚。

对于随机化，两原则对其意义、随机表、区组设计的相关要求、分层随机化、应保密的内容等进行了介绍。除此，ICH E9建议对一些重要的、影响疾病预后的因素进行分层(比如疾病严重程度、年龄或者性别等)，但是最好不要对两个或者两个以上的因素同时分层，因为这样反而会增加试验的实施难度。在方案中，应说明紧急破盲文件及破盲患者的后续处理和评价等问题。

3．试验设计的基本考虑

试验设计的类型主要有平行组设计、交叉设计及析因设计。除平行组设计的定义和应用，ICH E9中说明了平行组设计中同样要注意协变量、重复测量、交互作用、方案偏离、脱落和退出的问题。国内指导原则中说明了阳性、阴性对照药的选择。对于交叉设计，除最基本的2*2设计，ICH E9中还提到可扩展为N(＞2)个时间段内接受N种不同的处理。在应用中，应对药物特性有充分的了解，以确定没有延滞效应;交叉设计中的脱落会使统计分析和结果解释变得复杂。交叉设计最适合用于同一药物不同剂型的生物等效性研究中，当评价两种确定无交互作用的药物的作用时，应用交叉设计可节约样本量。国内指导原则中建议在数据分析时应检测延滞效应是否存在。由于脱落带来的复杂问题，国内指导原则中强调要尽量避免受试者的失访。对于析因设计，两指导原则介绍了设计方式、用途及样本量的考虑。

为提高临床试验效率，通常会采用多中心临床试验。对于应用多中心试验的原因及实施过程中的标准化等问题两原则中有相同的描述。ICH E9中还说明在多中心试验中，应避免各中心间数量有较大的差距;应明确中心的定义;需在方案中描述效果评价采用的统计模型及检验方法，说明是否考虑治疗和中心间的交互作用;当中心较多时，应通过图表或假设检验等方法对异质性进行探索，异质性的存在对统计影响重大。国内指导原则中提出要避免各中心实验室检查结果的差距过大的情况，必要时应采用中心实验室。

临床试验结果的评价中，主要的比较类型有优效性检验、等效性检验、非劣效性检验及剂量反应关系检验。在优效性试验中，ICH E9中提出了当疾病较严重并有有效治疗手段时，采用安慰剂对照是不合适的。

等效性试验与非劣效性试验中，需要确定等效性和非劣效性界值，该界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，需要由主要研究者在临床上认可，而不能依赖于统计人员。ICH E9中提到在等效性或非劣效性试验中加入一个安慰剂组，这样在一个试验中可达到多个试验目的，如，可以同时建立与安慰剂的优效性比较，证实试验设计的有效性，并评价与阳性对照药有效性及安全性的相似程度。在等效性试验中，由于试验设计的缺陷或试验的执行都可以使结果更倾向于无效结论，所以在试验的操作中应尤为注意，避免出现入选标准偏离、不依从、退出、失访、缺失以及其他方案偏离的情况。如果试验采用阳性对照，那么新的临床试验的主要特征(如主要指标、阳性对照药剂量、入选标准等)应与证明该阳性对照药有效的试验特征相同，同时，要考虑医学和统计学实践技术的发展。在等效性试验中，由于进行了两次假设检验，因此，要考虑对Ⅰ类错误的控制。在等效性检验或非劣效性检验中，通过说明受试药物与阳性对照药物差别不显著来得出等效或非劣效结论是不合理的。此外，不同分析集也会对结果产生影响，当使用全分析集时，结论更倾向于等效。

ICH E9中除介绍了优效性、非劣效及等效性检验外，还提到了用于反映剂量反应关系的试验，通常剂量反应试验有以下用途:疗效的确定;探索剂量反应曲线的形状及位置;估计合适的起始剂量;个体剂量调整最优方案的确定;确定有效的最大剂量。剂量反应试验的假设检验应按剂量顺序设计或针对剂量反应曲线形状考虑回答特定问题，如单调性。应在方案中给出计划统计步骤的细节。

当采用期中分析时，通常采用成组序贯设计。ICH E9对统计中的一些原则性问题进行了描述，如统计方法需要在揭盲前确定;需要由独立数据监查委员会(IDMC)执行等。在国内指导原则中介绍了成组序贯设计适宜应用的条件以及该试验类型对Ⅰ类错误的影响。

样本量的估计是试验设计中的重要问题，两原则中都提到了应在方案中说明计算方法、计算过程、计算中用到的估计值以及其确定依据。此外，ICH E9中还提到样本量的计算除根据研究主要指标确定外，有时还会根据安全性指标或需要更大样本量的重要次要指标确定，此时，应对确定方法进行解释。在分析中，如果应用全分析集，则需要考虑全分析集分析对结果的稀释作用。在成组序贯设计中，试验前无法确定样本量，应在方案中详细说明停止原则。当研究进行中发现事件发生率低于预期的发生率或变异大于预期时，在揭盲前可以对样本量进行重新估计。

对于试验数据的采集，应符合《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的规定，尤其是及时的数据记录、错误更正、补遗等。这在两个原则中都有介绍，ICH E9中还提到试验前应确定数据采集的形式及采集的内容，采集过程严格按照方案执行。采集中应多关注于分析计划有关的内容，也包括用于确定依从性或方案偏离的信息。

4．试验进行中的考虑

两指导原则中均提到了对试验的监查，在国内指导原则中介绍了原始记录的核对、方案遵循情况的监查等。ICH E9中将数据监查分为整体质量的监查和包括通过揭盲，对两组可比性等情况的检查(如期中分析)。两类监查在形式、内容、负责人及Ⅰ类错误上均有所区别，考察原则亦不同。

对于临床试验纳入受试者的依据——入选排除标准，一般在临床试验开始前已确定，但ICH E9中说明当出现以下问题时可进行更改，在长期试验中，来自试验以外的知识或期中分析的结果将支持入组标准的改变;监查员发现了入组标准的偏离等情况。更改入选排除标准后应同时考虑对统计学结果的影响，如调整样本量、修改分析方案等。在国内指导原则中也提到在不揭盲的前提下可对其进行更改，但未说明应考虑对其他统计学相关问题的影响。

对于一些入组周期较长的临床试验，ICH E9中要求对入组率进行监查，如发现低于预计水平，应查找原因并采取修正措施，以保证试验效力、避免出现选择性入选及其他质量问题;在多中心试验中，在每个中心都应该考虑这些问题。在国内指导原则中没有提到。

两指导原则中都指出，在试验进行中可以对样本量进行重新估计，但需将更改记录在方案修订案中。ICH E9中还要求在方案中写明用于保持盲态的操作步骤，以及解释调整样本量对Ⅰ类错误和可信区间宽度的影响。

对于期中分析，在两指导原则中对其定义、应用的设计类型、执行人员及执行情况等基本问题均有所阐述。此外，ICH E9还对期中分析中的以下问题进行了说明:对于为证明有效性而中止试验的情况比为安全性而中止试验需要更多的证据;应充分考虑早期停止试验对分析的潜在影响;考虑多个试验终点带来的多重比较的问题;方案偏离对试验结果有效性的影响;期中分析过程应保证能够控制整体的Ⅰ类错误;期中分析应由独立的数据监查委员会(IDMC)执行，要明确委员会的职责;若数据的比较由申办方承担，应保证结果的真实性和保密性;申办方要保证内部监查委员会遵循标准化流程，并对期中分析的过程和结果进行记录;尽量避免计划外的期中分析，如做过，应在临床研究报告中说明必要性及破盲程度，提供对潜在偏倚的评估及对结果解释的影响。

期中分析需委托独立数据监查委员会执行，在ICH E9中对其相关概念、职责、建立的目的以及组成人员进行了阐述，并要求在标准化流程中明确人员的权限。而在国内指导原则中尚未对相关概念进行描述。随着国内临床试验设计的发展，有必要在国内指导原则中加入相关内容，以使国内此类项目的开展有所参考。数据管理的相关概念和原则未在ICH E9中进行介绍，国内指导原则中详细说明了数据从产生到数据传递、录入、核查中的相应概念和操作规范。

5．数据分析中的考虑

两指导原则中均说明，在方案设计时，对统计分析应有所考虑，包括统计分析计划书的内容，如主要指标、次要指标及除此以外其他数据的分析过程，在第一次揭盲前，可以对这些进行核查和更新，但是在揭盲后不能做改动。在ICH E9中提到所做的更改应记录在方案修订案中，分析过程中只有在方案和方案修订案中提到的统计内容才作为确证性部分;并且对确证性和探索性的分析应进行区别。在临床研究报告中的统计部分应清晰描述统计分析方法及方法确定的时间。

在统计分析中，应对所有患者划分分析数据集，划分的主要原则是使偏倚达到最小和控制Ⅰ类错误。ICH E9中还要求在方案中提出对可能出现的方案偏离、脱落等问题的处理，说明对患者可能出现的情况的分析方法;在盲审时也可针对已经出现的方案偏离情况提出相应的分析策略;所有的方案偏离最终都要在研究报告中进行详细记录并估计潜在的影响。

有效性分析数据集主要分为全分析集和符合方案集。全分析集(FAS)是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集，是以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，国内指导原则提出可以采用最接近的一次观察值进行结转，在ICH E9中还提到可以事先确定一些派算方法对缺失的主要指标进行填补。在ICH E9中列举了受试者在哪些情况下应被全分析集剔除，以及各种情况造成的剔除对于研究结果的影响，未剔除的不完整数据的处理方法。符合方案集(PPS)是全分析集的一个子集，进入该数据集的受试者对方案更具依从性，该数据集分析的结果能够显示药物按方案使用的效果。在应用时，应在揭盲前以文件的形式写明未进入该数据集的病例情况及排除理由。在此之外，ICH E9中要求对导致受试者不能进入符合方案集的问题及其他方案偏离的情况进行确认和总结，了解各种方案偏离发生的频率及治疗持续的时间。ICH E9中还提出，符合方案集的假设检验和效应估计结果可能更为保守，受试者未能遵守方案可能是因为药物的一些不良结果，而这类偏倚，有时将可能很大。对于全分析集和符合方案集两类有效性分析数据集，在ICH E9和国内指导原则中均对其应用原则和结果解释进行了说明。ICH E9中根据不同试验设计，对数据集的特点进行了分析。在优效性试验中，全分析集的结果较符合方案集更保守，而在非劣效或等效性试验中，全分析集的结果则不保守，应对其结果进行仔细的考虑。

对于数据完整性的重要性，在两原则中都有所强调，但在实际操作中，却不可避免出现缺失情况。在国内指导原则中要求病例报告表中的基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期不得缺失。ICH E9中则从方案的角度出发，首先应在方案中提出预防缺失数据产生的措施;其次，应在方案中给出对于缺失数据的处理方法;最后，在缺失出现较多时，建议对缺失数据的处理方法进行敏感性分析。

在数据分析前，有时需对关键变量进行数据变换，此类变换原则应在试验设计阶段确定并在方案中说明计算方法和应用理由，此类变换原则多基于既往的类似研究。在ICH E9中指出，对于一些衍生变量，如与基线相比的变化、曲线下面积等变量，与数据变换是同样的应用原则。

参数估计、可信区间和假设检验是统计分析的重要部分，两原则中要求在方案中说明以下问题:待检验的假设、待估计的处理效应、统计分析方法和所涉及的统计模型;处理效应的估计应给出可信区间，并说明估计方法;说明假设检验所采用的是单侧还是双侧，如采用单侧，应说明理由。此外，ICH E9中建议在单侧检验中的α设置为双侧检验的一半，使检验结果和双侧检验置信区间的结果一致;选择的统计模型应能反映医学和统计知识的现状，应能说明全部效应，选择统计方法时应考虑主要指标和次要指标的分布;主要指标的主要分析应与其他分析相区别，统计分析计划中应包括除主要指标和次要指标外的其他指标的分析方法;建模中考虑药理参数、用药依从性等因素以得到实际有效性;应明确模型的假设，描述结论的局限性。

当观察指标进行了多重比较或研究中进行了期中分析时，则应对检验水准和可信水平进行相应的调整，以避免扩大Ⅰ类错误。这一点，在两个指导原则中都有所强调。ICH E9中认为，尽管有针对Ⅰ类错误增大的解决办法，在研究设计中还是应尽量避免多重比较，可考虑确定关键的主要指标或应用一个能反映综合情况的指标等方法。在方案中应说明对多重比较问题的处理方法和对其的调整方法和步骤。这些所有相关问题也均应在统计分析计划中有所体现。

在对试验药物效果的评估中，常有其他因素的影响，如多中心及患者的基线情况;在试验前就应识别出此类变量，并考虑如何分析以提高精度。国内指导原则中指出，在多中心临床试验中，如果中心间处理效应是齐性的，对主要指标的分析如采用一个考虑到中心间差异的统计模型来研究处理的主效应时，不应包含中心与处理的交互作用项。如中心间处理效应是非齐性的，则对处理效应的解释将很复杂。在ICH E9中首先要求试验中进行的所有协变量分析或亚组分析都应在方案中有所计划;在试验中用作分层的因素，在分析中应给予合适的处理;当不能确定某因素是否需要调整时，通常要看未调整的分析结果，而将调整的分析结果作为辅助结果;一些在随机化后发现的协变量不能再作为主要分析进行协变量分析，因为这种效应可能受不同处理组影响;除一些在研究前已计划好的协变量分析或亚组分析，通常该部分分析的结论均作为探索性分析的结论，对其结果解释应谨慎。

临床试验的数据管理(包括数据录入、存储、确认、更正、检索)及统计分析过程需依赖可靠的方法和软件。因此，用于数据管理和统计分析的计算机软件必须可靠，并提供相应的测试文档来保证结果的可靠。

6．安全性和耐受性评价

临床试验中的安全性评价在不同的试验阶段有不同的特点，在试验早期，该类评价主要是探索性的，只能发现常见的不良反应;在后期，一般可通过较大的样本进一步了解药物的安全性。后期的对照试验是一个重要的以无偏倚的方式探索任何新的潜在的药物不良反应的方法。也需要像评价有效性一样设计试验来说明药物的安全性和耐受性。对于安全性和耐受性的评价方法，通常有赖于一系列因素，包括密切相关的药物不良反应，以及一些早期临床研究的信息等等。安全性和耐受性评价的主体是实验室检查和不良事件的记录。在ICH E9中还说明严重不良事件和因不良事件导致的中断治疗特别重要，尤其对于注册药物来说。另外，为方便不同临床试验结果的合并，对安全性指标最好能够使用一致的收集和评价方法。

ICH E9中说明，安全性评价中应包括那些至少接触过一次试验药物的受试者。对于收集的安全性和耐受性变量，两原则中都认为应尽量全面的收集患者信息，包括不良事件类型、严重性、发生时间和持续时间。此外，ICH E9中还提出了对于一些特殊亚组所需要的一些额外的分析，如女性组、老年组、严重疾病组或者有相同的合并治疗的受试者。

对于安全性变量的定义、不良事件的报告方法、实验室指标的正常值范围、毒性等级的评价等问题在ICH E9和国内指导原则中均有相似的描述。在ICH E9中提到了不良事件发生率计算应考虑的问题，如考察的为暴露个数还是暴露程度，计算的目的是估计风险还是不同组间的比较，均应在方案中进行规定，尤其在一些长期的研究和预期死亡率及脱落率较高的研究中更应注意。当对安全性的评价有背景噪音影响时，则需要考虑在不同不良事件的风险估计中如何解释背景噪音。并且应在试验前确定对噪音的处理方法，需在方案中写明。

在大多数的试验中，对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时辅以可信区间以利于说明。除了描述性统计外，ICH E9中提出可以通过应用图形来展示不良事件在组间和组内的发生情况。有些时候可通过计算P值来共同评价处理效应，也可为后续研究提供指示作用，如对实验室指标，也可以按计量或计数指标的统计原则进行分析。但对安全分析的假设检验应重点关注Ⅱ类错误，对于试验中得出的与对照组或安慰剂组无统计学差异的结论应谨慎对待，因为此时的结果很可能是由样本量小带来的。对于一些处于探索阶段的药物，可以对多个连续的试验从整体上对药物安全性和耐受性的特征进行总结，但这种总结的有用性依赖于单个临床试验的高质量。

7．报告

当临床试验结束，数据收集完毕准备进行初步检查时，则应按预期计划进行盲态审核。两指导原则都指出，此时应确定每个病例所属分析数据集、极端值的定义、检查数据变换等。此外，ICH E9中提出在盲审中应确定的问题还包括对统计方法应用的重新考虑、统计分析计划的确定、对偏离计划的解释、病人被排除全人群分析集的原因、对失访者及退出者的描述性分析、对揭盲后额外分析的区别和对基线不均衡的解释等。此时所做的决定应在报告中描述，并且应与揭盲后所做的统计决定相区别。国内指导原则中指出，参与盲态审核的人员包括主要研究者、药品注册申请人、试验统计学专业人员和数据管理员;而ICH E9中仅要求参与人员不是已经知道盲底的人。

ICH E9中还提到可以用合适的图表清晰展示主要指标和次要指标以及关键诊断和人口学变量。强调少做未曾计划的分析，这些分析往往是在药物疗效被其他因素影响时才进行。详细列出患者的数据集划分情况;所有进入试验的受试者信息均应在报告中有所体现，如被排除于某分析集外，应说明理由;揭盲后确定的统计分析应与方案中既定分析严格区别;亚组分析往往想要确定在某亚组人群中疗效更好，这样的做法往往存在过度解释的风险。统计学上的判断最终应与临床试验的结果解释与呈现有关;统计师应作为临床研究报告团队中的一员，临床报告需要由其批准。

国内指导原则主要介绍了统计分析报告中应体现的内容，并针对T检验，方差分析及交叉设计中注意的问题进行了说明;介绍了安全性分析中应呈现的统计结果。

除了统计分析报告，ICH E9中建议对临床数据库进行总结，当药品要在临床上市时，应提供一份对药品安全性和有效性的证据的汇总，其中应包括所有报告过的临床试验。通常，也要有结果在统计学上的合并。其中，也介绍了应进行统计学合并的信息，应注意的问题及为方便合并在设计试验时应做的考虑。介绍了在有效性指标和安全性指标合并中应注意的问题。

讨 论

通过将ICH E9和我国食品药品监督管理局制定的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》对比发现，在结构上，两原则均从对试验的整体考虑开始介绍到试验的设计、实施及最终的统计分析与报告。在内容上，两原则均对试验操作过程中可能对统计学产生影响的操作提出了相应规定，但ICH E9对所述问题进行了细化，较为全面的考虑了多种可能性并提出指导意见，其对实践的指导意义更大。

对于临床试验各阶段出现的可能影响统计学结果的情况，ICH E9中充分强调了需要事先确定处理办法，并在方案中写明，这对试验结果的科学性和客观性至关重要，因此，在国内指导原则的修订中，有必要要求在方案设计阶段充分考虑并说明可能遇到的问题及解决方法。在统计方案设计阶段，应要求有统计师的参与。

鉴于国内指导原则颁布时国内临床试验发展水平所限，国内指导原则中并未涉及独立数据监查委员会、动态随机化及对多个相似试验结果合并的考虑，在国内指导原则的更新修订中，可考虑加入以上内容。

为验证临床药物及器械的有效性与安全性，统计学在试验设计和分析中都充当着重要的角色，因此，对《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》的修订与完善，对于促进国内新药研发水平的不断提高有重要意义。

1．ICH Harmonised Tripartite Guideline．Statistical principles for clinical trials．http://www．ich．org/pdfICH/e9．pdf，1998．

2．《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》课题研究组．化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则．http://www．sda．gov．cn/gsz05106/10．pdf，2005．