米非司酮配伍米索前列醇终止妊娠的研究进展

王 英综述 黄丽丽审校

1.浙江省义乌市计划生育指导站(322000);2.浙江大学医学院附属妇产科医院计划生育科

米非司酮配伍米索前列醇用于终止早孕的方法在全世界范围内得到了广泛的应用，获得了很好的临床效果，近几年来被逐渐应用于妊娠时间更长的妇女流产。本文就米非司酮配伍米索前列醇用于终止早期及中期妊娠的作用机制、临床有效性及安全性等加以综述。

1 米非司酮的作用机制

1.1 抗早孕的机制

1.1.1 对子宫内膜和平滑肌的作用 由于子宫内膜富含雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，有研究发现，米非司酮抗早孕与子宫内膜中的ER、PR之间联系密切。但顾向应等［1］在研究米非司酮对早孕子宫蜕膜中类固醇受体表达发现，米非司酮对PR、ER的表达无影响，而对蜕膜间质中糖皮质激素受体(GR)的表达有抑制作用，此抑制作用可能也是米非司酮抗早孕的作用机理之一。提示米非司酮在受体水平的调控是一个复杂的过程，有待进一步研究。米非司酮通过竞争结合PR，拮抗孕激素的活性，阻断孕激素对前列腺素脱氢酶(PGDH)的调控，使PGDH活性下降，干扰其对前列腺素(PG)的分解代谢，提高子宫平滑肌对外源性PG的敏感性，同时刺激内源性PG合成，诱发子宫平滑肌收缩，从而诱发流产。但米非司酮激发的PG作用较弱，单独使用，即使加大剂量到1 00mg，完全流产率也只有60% ～80%。只有配合使用外源性PG，才能大大增强抗早孕的效果。

1.1.2 对子宫颈的作用 早孕时宫颈中胶原组织很丰富，孕酮能抑制宫颈胶原纤维的分解，使宫颈处于紧闭状态。米非司酮的抗孕酮作用使宫颈胶原纤维合成减弱，分解加强，宫颈软化扩张;使PGDH的活性受到抑制，降低PG的降解，导致内源性PG升高，通过PG受体或激活宫颈胶原纤维酶，使宫颈结缔组织中胶原纤维降解，在短时间使宫颈软化，促使宫颈成熟扩张。

1.1.3 对绒毛组织的影响 有关米非司酮是否直接作用于绒毛，文献报道不一。杨雪峰等［2］研究证实，正常早孕绒毛中存在ER、PR，推测米非司酮可能影响绒毛细胞内分泌激素之间的平衡，使绒毛滋养细胞变性、坏死而发生流产。在研究米非司酮作用于人胎盘绒毛滋养细胞和蜕膜细胞的细胞动力学时发现，米非司酮可以阻断滋养细胞从G0、G1期发展到S期，阻碍细胞增生，且对绒毛细胞的作用较蜕膜细胞更强，使绒毛及蜕膜组织发生广泛的细胞变形、坏死，表现出一种自噬性凋亡倾向，说明米非司酮可以通过诱导绒毛和蜕膜细胞过早过多地凋亡来终止早孕。但Shi等［3］从蜕膜和绒毛中PR含量及米非司酮作用后的变化推测，米非司酮对绒毛无作用。

1.2 抗中孕的机制

与抗早孕机制研究相比，对米非司酮在抗中孕中的作用机制研究甚少。由于米非司酮可通过胎盘，目前研究最多的是米非司酮对胎盘的影响。米非司酮使胎盘绒毛的数量和面积减少，而纤维化绒毛增加，损害绒毛血管内皮细胞，合体滋养细胞变性，尤其微绒毛损害严重，使胎盘功能受损，无法继续妊娠。李华萍等［4］发现米非司酮可对中期引产胎盘绒毛滋养细胞、间质微血管、蜕膜细胞、颗粒细胞产生较明显的影响，使妊娠不能继续。因此，在米非司酮抗中孕的机制中，除了存在类似于抗早孕的机制外，是否还有其他特殊的机制仍有待研究。

2 米索前列醇的作用机理

PG对妊娠期子宫平滑肌有很强的收缩作用，主要是通过兴奋子宫肌层，刺激子宫内源性PG上升，引起类似正常分娩时的规律宫缩。同时由于PG刺激子宫颈纤维细胞，使胶原酶及弹性蛋白酶对宫颈胶原加速分解，也可能由于子宫颈的弹性蛋白酶及氨基葡萄糖聚多酶的变异，改变了胶原纤维的排列，使其间隙扩大，致宫颈松弛扩张，使妊娠物排出。

3 临床应用进展

3.1 终止49d内妊娠

米非司酮配伍米索前列醇用于终止49d以内早孕的方法已非常成熟，为多个国家批准使用。如美国药物流产方案为:口服米非司酮600mg，36～48h后口服米索前列醇400μg，60% ～70%的孕囊在4h内排出，90%在24h内排出。但由于米非司酮的用量较大，副反应发生率较高，因此许多临床研究在原有方案基础上，减少米非司酮剂量以降低副反应的发生。国外研究已证实，将米非司酮由600mg减少到200mg并不影响流产效果，反而减少了恶心、呕吐及月经延迟等副反应的发生［5］。Jerbi等［6］将米非司酮100mg配伍米索前列醇400μg用于终止早孕，流产成功率为94.4%，提示米非司酮用药剂量降到100mg仍然有效。但当进一步减少到50mg后，其流产效果明显下降［7］。

国内服药方案为:①顿服法，用药第l天顿服米非司酮200mg，36～48h后加用米索前列醇600μg。②分服法，用药第l天晨服米非司酮50mg，8～12h后再服25mg;次日早晚各服米非司酮25mg;第3天晨7时服米非司酮25mg，lh后加服米索前列醇600μg。这两种方法简单、安全，有效率在93% ～95%以上，深受早孕妇女的青睐，被广泛应用于临床。

3.2 终止8～16周妊娠

随着妊娠49d以内药物流产技术的日益成熟，人们尝试将它们用于终止 ＞49d的妊娠。Von Hertzen等［8］观察了3 005例妊娠63d以内的妇女，她们服用米非司酮200mg配伍米索前列醇400μg和800μg舌下给药或阴道用药，完全流产率分别为90.5%和94.2%。Løkeland等［9］将米非司酮200mg配伍米索前列醇800μg阴道用药用于终止63～90d妊娠，完全流产率达91.7%，且91.0%的对象非常愿意使用该方法终止妊娠。1999年在上海市进行了药物终止10～16周妊娠的大样本多中心研究［10］，比较了米非司酮150mg与200mg两个剂量分别配伍口服与阴道放置两种给药途径的米索前列醇的流产效果，发现米索前列醇阴道给药组流产成功率较高，副反应较小。刘文兰等［11］采用米非司酮配伍米索前列醇终止8～l4周妊娠取得了满意的效果，有效率达96.76%。徐燕等［12］报道了米非司酮100mg连服2d，再口服米索前列醇600μg用于终止10～16周妊娠，完全流产率达90.04%，认为几乎可代替传统的钳刮术。说明药物流产应用于终止8～16周的妊娠是有效且可接受的，但药物的最佳剂量与给药途径有待进一步探讨。

3.3 终止＞16周妊娠

中期引产约占所有流产的10% ～15%，常用的手术方法并发症多、风险大，人们希望能用药物方法终止中期妊娠。Lee等［13］认为可推荐的用法是:米非司酮200mg口服，36～48h后阴道放置米索前列醇800μg，必要时隔3h重复米索前列醇400μg 1次，最多4次。邓明艳［14］观察了米非司酮联合米索前列醇用于引产的临床效果，结果成功率为91.4%。Lalitkumar等［15］等回顾了10年的文献，大部分学者认为米非司酮配伍米索前列醇的药物引产方法效果是肯定的、有效的，但与手术引产方法比较，两者各有利弊，存有争议，尤其是对疼痛的管理和瘢痕子宫引产的安全性问题，仍缺乏相关资料。因此，对药物终止中期妊娠尚需进一步研究来指导临床制定规范。

4 有待解决的几个问题

4.1 米索前列醇与米非司酮用药间隔

米索前列醇与米非司酮用药间隔时间多控制在36～48h。缩短两药的用药间隔能否提高药物流产的成功率，减少副反应，提高早孕妇女对药物流产的接受率是目前研究的热点之一。Bracken等［16］发现口服米非司酮后24～48h配伍米索前列醇对于孕3个月内的流产具有较好的效果。Creinin等［17］比较了1 080例早孕妇女口服米非司酮200mg 6～8h和24h后分别阴道放置米索前列醇800μg的流产效果，两组无明显差异，表明两药间隔最短可缩至6h。Creinin等［18］又研究了将米非司酮与米索前列醇同时用药，其完全流产率(95.1%)与用药间隔为24h所达到的完全流产率(96.9%)相似。但Chai等［19］将米非司酮与米索前列醇同时用药或间隔36～48h用于终止12～24周妊娠，结果成功率为91.5%和100.0%，说明同时用药组效果低于间隔用药组。

4.2 米索前列醇的给药方法

米索前列醇的给药方法有口腔给药(口服/含服/舌下)，阴道放置及两者结合应用，直肠给药等方法。1993年 Bugalho等［20］首次报道仅以米索前列醇阴道用药诱导妊娠11周后流产，流产成功率达91%。Ganguly等［21］发现舌下给药优于口服和阴道给药。Raghavan等［22］比较了含服和舌下给药分别用于停经＞63d的妇女发现，两者同样有效。Von Hertzen等［8］则发现舌下给药和阴道用药效果相似，但阴道用药副作用相对较小。米索前列醇直肠给药临床多用于防治产后出血，也有学者将此法用于终止中期妊娠引产，发现与阴道给药效果相当［23］。但由于缺乏米索前列醇阴道给药和直肠给药的相关药代动力学数据，致使这种局部用药的方法还不能全面推广使用，尚需进一步的临床研究。

4.3 药物流产后子宫异常出血

药物流产后阴道流血量过多、出血时间过长是药物流产最常见的不良反应，一直是困扰临床的问题，而且缺乏有效的药物治疗方法。国外文献提出药物流产后阴道流血超过15d即为出血时间过长，阴道流血短时间内≥200ml为阴道流血过多。桑国卫等［24］进行的一项多中心大规模引入性临床试验研究结果显示，早孕药物流产平均出血时间为14.1±8.5d，出血时间短者2～5d，长者达30d以上，个别病例长达60d以上，严重者可发生大出血甚至失血性休克，需要接受输血治疗。因此，药物流产后子宫异常出血是目前急需解决的研究课题之一。

4.4 并发症

少数可发生过敏反应，如皮肤发红、发痒、荨麻疹样改变，严重者发生过敏性休克、喉头水肿等危及生命。Meites等［25］报道了数例采用口服米非司酮配伍米索前列醇阴道用药终止早孕发生双酶梭状芽胞杆菌感染死亡的病例。药物流产后有发生妊娠滋养细胞肿瘤的风险［26，27］，若药物流产后阴道流血不止，动态观察人绒毛膜促性腺激素呈持续升高，应警惕该病的发生。台湾中医药大学报道了1例口服米非司酮200mg后出现持续性头晕、头痛、呕吐、诱发血栓形成性血小板减少性紫癜致死的病例［28］。这些并发症虽然少见，但不容忽视。

5 结语

米非司酮配伍米索前列醇终止早期和中期妊娠的作用机制已涉及多个方面，临床应用范围也在不断延伸和扩大，尤其是对妊娠＞49d和中期妊娠妇女的药物流产有效性和安全性的研究一直是备受关注的话题。对两者的最低有效剂量及最佳给药间隔，目前已有多种用药方案正在研究中，但两者用药间隔方面的研究尚未形成统一的定论，还需要进一步临床研究，为制定更简便、有效、安全的药物流产方案提供充足的理论依据。

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