烧伤创面用敷料临床试验设计与评价的考虑要点

杨晓冬

国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京，100044

烧伤创面用敷料临床试验设计与评价的考虑要点

【作 者】杨晓冬

国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京，100044

结合烧伤创面的特点及敷料应用于创面表面的作用特点,探讨了烧伤创面用敷料申报注册时临床试验设计应考虑的有关要点,供国内该类敷料的研发及临床评价者参考。

烧伤；敷料；临床试验；设计与评价

皮肤具有抵御外界微生物入侵，排泄及防止水分蒸发、调节体温和维持机体内环境稳定等的重要作用。烧伤后机体发生的各种损害，均与丧失皮肤屏障有关。烧伤后若有一个创面覆盖物覆盖创面，可暂时起到皮肤屏障功能的部分作用，减轻皮肤表面的疼痛，清洁创面。随着对伤口愈合研究的不断深入，人们认识到使用敷料的目的不仅是为了覆盖创面，还要帮助伤口愈合，创造促进伤口愈合的最佳环境[1]。长期以来，研发临床使用性能优良、生物相容性良好的烧伤创面敷料，始终是医药行业的研究及开发热点。

基于我国目前医疗器械上市的法规要求，该类产品大多被划分为二类或三类医疗器械，上市前需要进行临床研究及评价，以评估其安全性和有效性。现根据烧伤创面愈合的特点和敷料作用于创面局部的特点，探讨烧伤创面用敷料临床试验设计时的考虑要点，以期为该类医疗器械的临床研究评价提供参考。

1 敷料的预期用途

预期用途是指一个产品预期应用于临床时所发挥的作用。敷料的预期用途直接决定着需要进行的临床研究方案及临床终点的选择。敷料宣称的预期用途不同，所进行的临床研究方案的设计思路也会不同。

1.1 一般性考虑

预期用途不仅是指敷料预期发挥的有效功能，还指明敷料预期适用的伤口类型，如烧伤的部位和烧伤的程度等，通过临床研究来证实。

不同类型伤口的病理生理状态均不相同，所以通过对一种伤口类型进行临床研究所得出的结论，并不适于推广到所有类型的伤口。例如，I度、浅II度、深II度和III度烧伤创面的病理生理状态均不相同，若一种敷料仅针对I度烧伤进行了临床试验并得出了有效结论，则不能据此就认为该敷料对浅II度、深II度或Ⅲ度烧伤创面也具有同样有效的治疗作用。若该敷料的预期用途是对I度、浅II度、深II度、III度烧伤创面均具有治疗作用，则对于每一种伤口类型均建议提交单独的安全性和有效性临床数据，来支持申报的预期用途。

敷料的预期用途应在临床试验开始前就设定明确，并且确认是否可以通过临床研究的结果进行证实。临床研究的结果可以是临床功效结果的直接测定，也可以是有效的代替指标。主要的功效结果是证明敷料有效性的关键。在选择临床终点时，还有很重要的一点，就是要考虑是否已存在评估临床终点的可靠方法，或者这种方法将来可以被开发出来。

用于烧伤创面的敷料，宣称的预期用途总的来讲可分为两大类：（1）宣称可改善伤口愈合（2）宣称可改善伤口的护理，而不是愈合[2]。

1.2 可改善伤口愈合

该种预期用途又可分为以下几种情况：

1.2.1 促进伤口的完全闭合

促进伤口的完全闭合与促进伤口愈合预期用途是最相关、最具临床意义的。“完全闭合”是指皮肤的完整性得到恢复，无需引流和包扎。为这种预期用途提供支持的临床研究，可设计为在指定的时间内测定治疗组患者应用敷料后伤口完全闭合的发生率（界标分析），并与对照组进行比较。如果与对照组相比，治疗组的绝大多数患者的伤口都发生了闭合，并具有显著的统计学差异，则该临床研究即可证明所研究敷料的有效性。测定临床终点的时间，应基于所应用创面的疾病自身发展特点和预期对标准护理的反应预先设定。

如果伤口的完全闭合仅能持续很短的一段时间，则这种闭合的临床意义非常有限。这种情况通常建议在创伤完全闭合后至少3个月内进行随访，继续对评估指标进行测定，并进行研究。随访的目的是为了评估敷料有效效果的持久性，并确认敷料不会对创面闭合的持久性带来不利影响。确定完全闭合的时间点，应考虑伤口发展的自然过程以及临床试验预期可能达到的时间来制订。

1.2.2 加速伤口的愈合

伤口的加速愈合是指伤口完全闭合时所需时间的缩短，这种时间上的缩短应具有临床意义。若敷料宣称具有加速伤口愈合的功能，则临床试验建议采用时间-事件分析(伤口100%完全闭合所需的时间)，在治疗过程中应能发现伤口的大小以更快的速度在缩小。因此，临床试验中需要准确测定伤口大小随时间的变化。

若敷料的预期用途是加速伤口的愈合，应明确适用的烧伤类型，是部分烧伤、全层烧伤还是供皮区伤口。若敷料宣称可加速自体移植供体部位伤口的愈合，非常重要的一点是应设定临床预期效果，因为这些伤口经过标准护理后可以在2-3 W内全完全愈合。例如，如果一种敷料能够提前1-2 d使供皮区伤口完全愈合，则在治疗需要反复移植的大面积烧伤患者的自体移植供皮区伤口时，就会带来明显的临床效果。如果将再次取皮时间作为主要的有效性指标，在临床试验设计中应特别注意要设盲，以避免偏倚，因为再次取皮一般要在供皮区的上皮100 %重新生成后才能进行。

通过对供皮区伤口进行研究得出的可加速伤口愈合的临床试验结论，不能推广用于支持对烧伤创面的研究，因为烧伤创面与供皮区创面的临床特征并不一致。

1.2.3 有利于外科闭合手术

这种预期用途是指通过应用敷料，可以使外科手术闭合伤口变得更可行、更安全或更有效。临床试验可设计为测量接受外科移植手术后，伤口完全闭合的发生率。临床试验过程中应不断评估外科手术闭合伤口的持久性和愈合质量，以确认受试敷料不会对伤口的愈合质量和持久性造成不利影响。

及时切痂和移植手术，显著地降低了深度烧伤患者的死亡率。对烧伤创面进行移植手术的临床效果包括：降低创面的化脓感染率、改善血液动力学状态和减少植皮区的取皮次数。由于经过良好的标准护理，移植手术的成功率很高，若想证明敷料对移植手术的成功率有效，临床试验需要纳入大量患者，以检测受试敷料和标准护理之间的差异。对包括疤痕在内的愈合结果的评估也很重要，如伤口闭合的持久性、功能性、外观、也包括敷料等。

1.2.4 改善伤口愈合后的质量。

若敷料宣称可改善伤口愈合的质量，则临床研究应能证明受试产品为伤口愈合所带来的显著效果，如疤痕、愈合皮肤的轮廓和感觉和皮肤斑纹或色泽的正常化等。产品宣传改善伤口愈合后的外观，这种预期用途的宣称是否合适，取决于创伤的类型和位置。例如，皮肤斑纹或色泽的正常化可以为需要对脸部的深度烧伤进行移植的患者带来明显临床效果，但当作为足部溃疡患者带来的效果时，就缺乏说服力。在选择临床终点来支持愈合后外观效果改善的预期用途时，是否能开发出可靠的评估工具，对于研究方来讲，也非常重要。

1.3 改善伤口护理

预期改善伤口护理的敷料可能会对患者带来明显的临床益处，但并不能提高伤口闭合的发生率或者缩短伤口闭合的时间。这些敷料进行临床研究时，很重要的一点是要证明这些敷料并不会显著阻碍伤口的愈合，伤口的愈合应作为安全性的指标来进行评价。改善伤口护理的预期用途通常描述为：

1.3.1 控制伤口感染

感染的伤口不会愈合。局部抗感染敷料的主要有效性指标可以是伤口愈合或控制感染。目前开发出多种具有抗感染功能的敷料，如含银敷料和含抗生素物质的敷料等，临床研究时应对感染的治疗和控制都进行评估。

1.3.2 有利于清创

已有的医学研究表明，坏死组织会妨碍组织的修复，助长微生物的生长，从而影响伤口的愈合。因此，对伤口的彻底清创被认为是伤口愈合标准的护理程序。需要强调的是，“部分清创”并不是一个令人满意的临床终点，因为部分清创的临床好处目前还不是很明确，而且目前还没有测定清创范围的有效方法。有利于清创的一个合理的临床终点可以是坏死组织的“彻底”去除，因为对于烧伤创面来讲，及时、彻底的清创是一个特别需要考虑的因素。其它的临床相关终点，如在清创期间或在清创结束后是否立即出现痛苦或失血等，也可作为支持敷料临床受益的有力支持证据。

1.3.3 缓解伤口疼痛

对可以缓解伤口疼痛的局部用敷料的研究应区别于慢性伤口疼痛以及与伤口处理步骤相关的剧烈疼痛。对于测定疼痛的适当方法应提前确认，并进行适当验证。敷料对伤口愈合的影响应作为一个重要的安全性指标进行评价。

烧伤会对患者生活的许多方面带来不利影响。如果通过应用某些敷料产品，患者日常生活的某些特定方面在得到了临床意义上的显著改善（如：引流量的减少），则这些方面也可以作为临床终点进行研究，但前提是可以用经过验证的方法进行阐明。

2 临床试验方案设计需要考虑的因素

与一般的临床试验不同，烧伤伤口的临床试验需要考虑一些特殊具体的因素[3]。

2.1 试验对象的选择

临床试验入组患者的选择，取决于敷料预期使用的创面类型。对应用于烧伤创面的敷料进行的临床试验，入组人群主要考虑烧伤伤口的范围及深度。对于大多数临床试验来说，决定目标伤口的范围和深度非常重要，因为不同深度及范围的烧伤伤口，标准护理及预期愈合的时间也不相同。

影响烧伤伤口愈合的患者特征，包括年龄、营养状况、基本医疗条件以及是否存在复合伤（如头外伤、呼吸道损伤、骨裂）等。严重烧伤患者一般需要接受多种伴随治疗，有时很难测定单一敷料的治疗效果，故建议选择烧伤程度最低，但仍能评估敷料所宣称功效的患者进行临床试验。入选标准建议考虑致伤原因（热烧伤、化学烧伤、电烧伤）、解剖位置、深度（局部或深度烧伤）、持续时间和范围（身体总表面积的百分比）等因素。

当试验人群包括深度烧伤患者时，自体移植的供皮区创面有时会被作为目标伤口进行研究。尽管研究创面属于同一患者，但敷料应用于供皮区创面有效性和安全性的研究结果并不能支持敷料应用于烧伤创面的安全性和有效性结论，因为烧伤创面在临床特征上与外科切口存在显著不同。

2.2 临床终点的评估和量化

对临床试验来讲，评估临床终点的方法应预先确定，并在临床试验整个过程中作到统一规范。例如，如果在评估过程中需使用照片并进行存档，则照相机的类型和是否使用闪光灯应该明确记载，并在临床试验中进行统一。伤口的评分系统是决定研究有效性的基础，因为在临床试验过程中需要定期对伤口进行测量。临床试验可以采用医学界已广泛接受的评分系统。

对伤口特征进行评估量化的方法学，目前正处于不断的发展过程中。不论使用何种方法，建议均宜考虑以下因素。

2.2.1 伤口的分类

烧伤分为I度、浅II度、深II度和III度烧伤，建议在临床试验方案中明确烧伤伤口的具体类型，可通过病历及体检结果来确定。

2.2.2 伤口的大小

应在清创前、清创后以及伤口闭合的过程中，不断对伤口的大小进行量化评估。对于急性烧伤来讲，应该尽可能的测量伤口的深度，因为这个参数不仅影响着标准护理程序的选择，也影响着伤口预期愈合的时间。对部分烧伤、全层烧伤及不确定性烧伤深度的判断目前主要依赖于临床。临床指标包括组织的外观、感觉以及清创时是否发生出血。伤口深度的不均一，经常会给伤口的深度测量带来困难，而且烧伤伤口的深度通常会在烧伤后的24-48 h继续扩展，所以有必要考虑在24-48 h后对伤口的严重程度和治疗方法重新评估。

如果研究的伤口是自体移植供皮区的伤口，临床试验方案应该清楚地描述取皮的方法、供皮区的解剖位置、供皮区的大小及深度。

2.2.3 伤口外观影像记录

应对所有的研究部位都采用统一标准的照相和创口成像程序，记录每次临床观察时的伤口外观，并对病历报表(CRF表)中所记录的测量结果进行确认。

2.2.4 感染

临床上可以通过脓液、红肿、温度、渗出物、气味、疼痛、发烧、白细胞增多等症状和体征来评估伤口是否发生了感染。不过，如果患者抵抗力很低的话，发热、疼痛及白细胞增多等症状可能在临床上并不会出现，此时可采用活组织检查的方法进行定性、定量培养，以确认是否发生了伤口感染并指导抗感染治疗。

2.3 局部刺激性评估

如果敷料的临床前研究或以前的临床经验表明，局部用敷料可能会在临床上引发严重皮炎。那么，建议在对患者进行临床试验前，要在正常（未患病）的志愿者中进行皮肤刺激或致敏性测试，因为皮炎对伤口愈合会造成不利影响。

2.4 临床试验过程中标准护理控制

这里所说的标准护理，泛指临床试验过程中除了受试敷料以外，其它对伤口的所有治疗。临床试验过程中标准护理是评估一种敷料安全性和有效性的前提。由于不同的标准护理会导致临床试验结果的复杂化，因此建议所有参与临床试验的临床中心都要采用统一的标准护理。如果伤口护理不能作到规范统一，则应考虑在临床试验过程中纳入足够多的样本，收集足够多的数据，来评估不同的标准护理对临床试验结果的影响。

烧伤创面标准护理可以考虑以下几方面因素：

·血流动力学的恢复；

· 伴发病的治疗；

·及时的清创或切痂；

· 控制感染；

·控制疼痛；

·营养支持；

· 康复训练，包括跨关节烧伤的主动活动康复。

由于不同的烧伤治疗中心之间的标准护理可能存在差异，而标准护理的不同会对临床试验的结果带来复杂的影响，故建议临床试验过程中对标准护理应在各研究中心之间达成一致，以尽量的消除偏倚。

2.5 安全性考虑因素

2.5.1 敷料对烧伤创面的影响

医用敷料的临床试验，不仅要评估受试敷料对伤口的有效性，还要评估其对人体的安全性，是否会对伤口的愈合进程带来不利影响。伤口愈合进程的恶化，可以表现为红斑、疼痛、渗出液增多、感染、组织坏死、需要反复清创或其他外科手术干预（如：截肢手术等）和/或溃疡范围的扩大等。以上因素均应在临床试验过程中予以考虑。

2.5.2 终止试验的原则

由于在烧伤患者人群中，经常伴有其它严重的疾病，所以如果试验人群包括严重烧伤的患者，建议制订安全性控制指标对试验人群进行监控，如果出现严重风险，应该立即停止试验。

2.5.3 受试者停止使用受试敷料

停用标准可以纳入受试敷料的安全性数据进行评估。由于受试敷料可能会对患者的伤口愈合造成不利影响，所以临床试验过程中一旦有症状或体征表明伤口愈合进程出现了恶化现象，患者应立即停用受试敷料。停用患者的数据也应纳入敷料的安全性和有效性评估中。

2.6 研究设计考虑因素

2.6.1 随机化及分层设计

随机化对降低临床试验的偏倚非常重要，因为标准护理和伤口的基础特征对临床试验的结果具有复杂的影响。由于不同的研究中心及受试患者中上述因素（标准护理、伤口的基础特征）总会存在一定程度的变异，所以建议在不同的研究中心中应引入分层设计。患者的入组应为随机化入组，以控制不同患者之间的偏倚。

2.6.2 设立对照组

对大多数敷料的临床试验来讲，需要设立平行对照组。对照组和试验组患者都采用相同的标准护理[4]。

2.6.3 设盲

通常来讲，对受试组和对照组患者设盲可以降低偏倚，在临床试验过程中应尽量采用。

2.7 统计学的具体考虑因素[5]

2.7.1 显著性检验

临床试验方案中需要预先明确分析方法。如果临床终点为伤口完全闭合的发生率，建议可采用定性方法进行分析，如卡方检验或logistic回归；如果临床终点为伤口闭合发生的时间，可进行结果存活分析。对于多数临床试验来说，研究中心或研究者本身也要作为分析的一个因素，因为不同的研究中心或研究者之间在标准护理上总是存在偏倚。

2.7.2 缺失值和差补

值的确失可能会影响到对数据集的分析和解读，如果值缺失的太多，人们就会对临床试验的充分性产生怀疑。所以在临床试验方案中应制订相应的方法以避免这种情况发生。

2.7.3 数据转换和共变量分析

临床试验时，可以进行预先分级。这样可以依据影响临床试验结果的最重要的一个或两个变量对研究人群进行平衡。统计学分析时，可以采用共变量分析来调整影响试验结果的变量。建议在临床试验方案中预先明确这些变量，并对这些变量应该进行分析。

3 结语

目前应用于烧伤创面的敷料不断涌现，但对该类产品申报上市时临床研究应遵循的一些基本原则，还有待于包括医学界、政府管理部门和生产企业等各方不断进行探讨。本文在总结现有应用于烧伤创面敷料的临床试验审评认知的基础上，结合烧伤创面的病理生理特点、烧伤治疗学特点以及敷料的使用特点等，对用于烧伤创面的敷料进行临床研究时的考虑因素进行了初步的探讨，希望能对我国该类产品的研发提供有益参考。

[1] 贾赤宇, 付小兵主编. 敷料与创伤愈合: 现代创伤修复学[M]. 北京: 人民军医出版社, 1999.

[2] Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment[M]. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) U.S. Food and Drug Administration, 2006, 1-22.

[3] General Consideration for Clinical Trials[M]. Authority of the Minister of Health Canada, 1997, 1-22.

[4] Choice of Control Groups and related issues in Clinical Trials[M]. Authority of the Minister of Health Canada, 2011, 1-43.

[5] Statistical Principles for Clinical Trials[M]. Authority of the Minister of Health Canada, 2003, 1-56.

Point on Consideration of the Clinical Trial Design and Evaluation on the Dressing Applied to Burn Wound

【 Writer 】Yang Xiaodong

Center For Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing,100044, China

The relevant keypoints needed to be considered in clinical trials of dressing applied to burn wound when claiming for registration is discussed combining with the characteristics of burn wound and the dressing applied to wound surface in order to provide reference for development & clinical evaluation of dressing.

burn, dressing, clinical trials, design & evaluation

TH77

B

10.3969/j.issn.1671-7104.2012.03.013

1671-7104(2012)03-0202-04

2012-03-19

杨晓冬，E-mail:yangxd@cmde.org.cn