王 英 张菊华 周艳玲 王 敏 闫志慧 李 强 邵 鹏 梁 辉
(烟台市烟台山医院神经内科,山东 烟台 264001)
脑钠肽(BNP)是近几年发现的多肽类神经激素,在中枢神经系统疾病中的作用被越来越多地重视。BNP是日本学者Sudoh于1988年首次从猪脑组织中分离得到的多肽激素,由于其最先从猪脑中分离,所以又称为脑钠素,是利钠肽系统成员之一,它可以促进排钠、排尿,具有较强的舒张血管、对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的缩血管作用。
BNP在体内分布较广,主要分布于心、肺、脑、脊髓和垂体以及血浆和脑脊液等,以心脏的BNP含量最高,其次是脑。Itoh等人利用放射免疫法分析猪脑提取物中BNP样物质的分布时,所得结果是尾状核>延脑>豆状核>嗅球>大脑皮质>下丘脑>中脑>丘脑>脑桥,而海马回、小脑及垂体中部都不含BNP样物质,刘兢等利用原位杂交法研究大鼠脑组织不同部位BNPmRNA的分布,并对BNP在大鼠脑中的功能作用进行了分析,发现大鼠脑中BNPmRNA的分布趋势为:下丘脑和丘脑的边缘部分最多,杏仁核簇也不少,其次是海马回和大脑皮质,尾状核区很少。上述结果均表明BNP存在于中枢神经系统内,且不同脑区BNP的分布不同。
人体组织中广泛分布着三种不同的利钠肽类激素受体,分别为A受体、B受体和C受体,均为跨膜受体,BNP与A受体或B受体结合后激活鸟苷酸环化酶(GC),使鸟苷酸转变为环磷酸鸟苷(cGMP),导致细胞内cGMP生成增加。cGMP作为第二信使,促进相关蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道和激活,从而激发相应的生物活性作用。C受体是一类起清除作用的受体。肽类激素与C型受体结合后,抑制GC,并激活磷酸肌酶途径,产生清除效应。
BNP基因由两个外显子和一个内含子组成,是一个快速反应基因,位于人类染色体1p36.2处〔1〕,在 ANP前体肽基因(NPPA)上游约8000个碱基处。BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900~1000核苷酸组成,它可翻译成BNP前体原,脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP),在其分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的BNP(含32个氨基酸的C端片段)及N端片段(NT-BNP)。BNP的结构和长度呈现种属特异性,大鼠的BNP由45个氨基酸组成,而猪、狗、人的BNP由32个氨基酸组成,其基本结构中有一个2-硫键所构成的N环状结构,其主要的活性基因之一是保持由17个氨基酸组成的以2-硫键在两个半胱氨酸位置相连形成的环状结构完整性。在CNS中BNP以小分子形式存在,它们是BNP-26、BNP-32。BNP的活性主要依赖其中心结构,成熟BNP的分子量为3464,2级结构由第10位的半胱天冬氨酸(Cys)和第26位的Cys形成链内二硫键,从而形成具有生物活性的17元环结构。
BNP主要在肺和肾内降解,正常人类个体BNP血浆半衰期约为22min,是ANP的7倍多,但他们的代谢清除率几乎一致,大约61min。清除循环中的BNP有2种途径:(1)由C型利钠肽受体介导,通过细胞内吞噬作用,最终由细胞内的溶酶体降解;(2)通过非特异的中性内肽酶(NEP)打开利钠肽的环状结构而降解,NEP在肺及肾脏内浓度最高。
由于血脑屏障的存在,使作为中枢神经系统(CNS)的神经递质或神经调节物的BNP与作为外周循环激素的BNP成为两个相对独立而又相互调节的系统,但它们都与水盐代谢和血压调节有关。
5.1 外周BNP的作用 外周BNP生物活性主要包括:(1)抑制RAAS系统,提高肾小球滤过率和促进排尿。其利钠、利尿作用还因肾远曲小管增加水、钠排泄和减少集合管对水、钠的重吸收而进一步加强。(2)降低全身及肺血管阻力和全身及肺血管血压,降低静脉回流量,降低心房、心室舒张末期压力等,提高心输出量和改善舒张功能。(3)调控心血管细胞增生和肥大的进程,BNP还被认为是来源于心肌细胞的抗纤维化因子。近年来许多研究证明,在充血性心力衰竭、心肌梗死等疾病中BNP分泌显著增加,且与上述疾病的严重程度及预后有明显相关性。
5.2 中枢BNP的作用及对外周的调节 尽管中枢神经系统中的介质BNP浓度很低,但它对外周血循环中的BNP具有强大的调节作用。这种调节源于心室负荷和室壁张力变化的反应。当血容量和血压增高时,心室壁压力感受器受到刺激,兴奋进入脑干和下丘脑,作用于下丘脑AV3V区BNP神经元,后者释放中枢性BNP。中枢性BNP入血后刺激心室肌细胞分泌外周性BNP,以发挥减容减压等生理效应。中枢BNP的中枢性作用有以下几方面:(1)BNP抑制饮水行为;(2)BNP抑制摄盐行为;(3)BNP抑制抗利尿激素的释放;(4)BNP参与中枢性血压调节;(5)BNP的中枢性利尿利钠排钾作用。中枢BNP对水盐代谢的调节主要有两条途径:(1)直接作用于中枢神经系统;(2)作为神经递质释放入血,调节外周BNP释放。关于脑内BNP入血的机制目前研究较少,研究认为其C受体是BNP由脑入血的通路〔2〕。
6.1 BNP与脑外伤 急性颅脑外伤后第3天即脑水肿高峰期,损伤脑组织中钠离子浓度增高,AngⅡ及ADH浓度也增高,国内也有研究显示,脑外伤组血BNP浓度明显低于对照组,血ADH浓度明显高于对照组,而且血ADH浓度越高,病人预后越差。颅脑外伤病人血ADH水平增高,是引起脑组织水钠潴留,产生高颅压的重要因素。BNP与ADH之间存在有一个内分泌反馈环路,即ADH刺激BNP分泌,反过来BNP又抑制ADH的分泌,且BNP主要抑制高水平下ADH的分泌,提示BNP有利于缓解脑水肿,促进神经功能的恢复,其原因在于:(1)外周静脉给予BNP,可产生强烈的利尿利钠作用,减轻机体水钠负荷、降低血压、降低右心房的压力,有利于颈静脉和颅内静脉窦回流,促进脑脊液吸收,进而缓解颅内压;(2)CNS中穹窿下与脑室周围为无血脑脊液屏障区,外源性BNP可由此进入CNS中,抑制ADH分泌,减轻脑水肿;(3)中枢BNP分泌增加。脑外伤后引起的脑水肿是影响病情转归的主要因素,因此防治脑水肿、降低颅内压、改善脑血供是治疗颅脑外伤的关键。
6.2 BNP与脑梗死 Emanuele等〔3〕发现脑梗死或短暂性脑缺血发作等导致的脑功能损害可使BNP上升。Etgen等〔4〕的研究发现近2/3急性缺血性脑卒中患者的N端前脑利钠尿肽(NT-proBNP)含量升高,发现血浆BNP水平是反映急性脑梗死病情轻重的指标之一。
以上众多研究均发现脑梗死后血浆BNP水平增高,而中枢BNP对血浆BNP有强大的调节作用,可能有以下机制:(1)脑梗死后颅内压升高或合并脑积水,使下丘脑受到机械性压迫,而造成BNP的分泌增多,血清浓度与卒中后脑组织水肿严重程度有关〔5〕;(2)急性脑梗死累及丘脑下部、脑干及边缘系统引起自主神经功能的急剧变化,发生类似急性心肌梗死、心肌缺血、心律失常和心衰等异常变化,刺激心肌细胞分泌BNP;(3)下丘脑水肿影响神经-体液反应机制,心脏BNP分泌增加;(4)岛叶皮质及皮质下联合纤维纤维受损,导致儿茶酚胺升高;(5)急性脑梗死后内皮素(ET)分泌增高,从而BNP分泌增多;(6)BNP增加可能与脑梗死后水电解质紊乱的发生相关〔6〕;同时缺血后小胶质等免疫细胞释放炎症因子,对神经元造成炎症损伤,BNP与TNF等多种炎症因子呈正相关,BNP分泌增加是脑缺血再灌后的一种保护性应激反应〔7〕。动物实验已经证实大鼠局灶性脑缺血再灌注后脑组织中BNP表达明显增多〔8〕。
6.3 BNP与蛛网膜下腔出血(SAH) 急性SAH可引起左心室收缩功能和舒张功能下降而导致心脏缺血,血BNP增高。其原因可能系下丘脑功能受损,中枢神经系统的BNP释放增加,作用于心脏导致血浆BNP浓度升高。SAH血肿压迫下丘脑及下丘脑穿通血管痉挛或损伤引起下丘脑缺血性损害能够引起下丘脑释放BNP〔9〕。Inoha等〔10〕认为SAH后血浆 BNP升高可能与SAH后的扩容治疗有关。实验表明〔11〕下丘脑后部毁损术后血钠降低而血浆BNP含量明显升高,提示血浆BNP可能在下丘脑损伤后低血钠的发生中发挥重要的作用,Wijdicks等〔12〕证实BNP增高与SAH后尿钠排出增多引起的低血钠密切相关。
低血钠者脑血管痉挛(CVS)发生率显著增高。Sviri等〔13〕经颅多普勒超声显示有严重CVS的SAH病人,在起病初至起病后10d左右,血浆BNP水平呈显著进行性上升,而无CVS的SAH病人只是短暂升高。推测其可能原因为:(1)SAH引起丘脑下部损害,促使BNP分泌增加;(2)SAH出血后ET释放增加,导致CVS的发生,CVS加剧下丘脑缺血,进而诱使BNP分泌。Kopelnik等〔14〕研究发现BNP与SAH后低钠血症及CVS密切相关,其原因可能是去甲肾上腺素引起心脏负荷增加,刺激心室分泌BNP导致低钠血症诱发或加剧CVS。BNP虽然有扩张血管的保护作用,但也可诱发CVS,使脑血流下降而导致下丘脑缺血,最终引起缺血性脑损伤,下丘脑缺血反过来引起BNP的分泌〔15〕。因此 BNP可作为预测SAH后出现症状性CVS的一个重要指标〔16〕,BNP结合血清钠测定对评估SAH患者预后有较大的意义,可作为判定预后的指标。
6.4 BNP与脑出血 张龙友等〔17〕发现脑出血血浆BNP水平明显增高,提示利钠肽在脑出血的病理生理过程中发挥一定的作用。脑出血多种因素参与了脑水肿的形成,凝血酶不仅可以激活RAAS引发血管痉挛,还可以激活细胞三磷酸肌醇导致钙离子内流增加引起细胞损伤;而BNP在对抗 RAAS改善脑血流、修复血脑屏障的同时,可直接作用于脑细胞的BNP受体,产生cGMP使细胞内钙离子降低,阻止钙离子介导的脑血管内皮损伤和神经元损伤、缓解脑水肿的进展,因此BNP对脑出血具有保护性作用。
BNP与脑血管疾病,尤其是与脑梗死、蛛网膜下腔出现之间的相关性被越来越受到临床重视,其脑保护作用为临床治疗提供了新前景。BNP基因重组药物奈西立肽(nesiritide)已被FDA批准治疗心衰,有望成为一种有效的脑保护剂。目前有关BNP在脑血管疾病的中机制、病理生理过程及中枢性BNP的测定尚需进一步研究
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