诊断超声与脑发育

周海燕 段云友 贾化平

（1 中国人民解放军68310部队门诊部，陕西 临潼 710600；2 第四军医大学唐都医院超声诊断科，710038）

超声作为一种医学影像技术，经过几十年的发展，其应用已经扩展到临床工作的各个方面，尤其是在产科领域，已成为产前保健的常规检查手段，孕期超声检查多次化、早期化的现象也逐年增加[1]，超声安全性再度成为热点，而关注的焦点集中到超声检查对胎儿脑发育有无影响上。我们认为这种关注极具合理性，从现实的角度看，虽然文献报道诊断超声可能对生物体产生多方面的影响，但人类流行病学研究的阳性发现却集中指向超声对胎儿脑发育的潜在影响；同时，超声生物效应的基本物理机制和胎儿脑组织的易感性也为这种关注提供了理论依据。虽然就目前研究情况来看，尚不能确切回答诊断超声对脑发育有无影响这一课题，但有必要基于现有的研究成果，为人们客观评价诊断超声对脑组织的安全性提供有益的信息。

1 超声生物效应人类流行病学研究

人类流行病学调查是超声安全性研究的一个重要内容，由于受到伦理学的限制和多种偏倚因素的影响，加之临床应用的实际声场条件比较复杂，所以做一个理想的流行病学调查极为困难。Moore等[2]对1万名孕期接受超声检查的孕妇及对照组500人的后代共2428名儿童进行调查，结果显示两组儿童语言、听觉缺陷以及发育畸形等情况的发生率无显著差异；Stark等[3]的一项调查则发现孕期超声照射引起后代诵读困难。Newnham等[4]进行了1400多人的流行病学调查，发现孕18周到38周做5次以上超声检查与孕期只做一次超声检查相比，胎儿出现明显的宫内生长迟缓；.Campbell等[5]的一项回顾性配对研究显示：一组说话迟的小孩在发音清晰度与语言理解、构词、语言记忆等方面与其他孩子有显著差异，其母亲在孕期接受超声检查的次数是对照组的2倍以上；Kieler等[6,7]调查了4637名中孕早期做过B型超声检查者，其后代说话迟、运动、发育迟等情况的发生率与对照组没有差别；其后代的用手习惯总体上无差别，进一步分析，发现实验组男孩左利手比例增高。Salvesen等[8]调查了2161名8～9岁儿童的用手习惯，meta分析发现孕期进行常规超声检查的后代，男孩左利手的比例高于对照组。Abramowicz等[9]分析了孕期超声检查与后代左利手的流行病学资料，认为这些研究在实验设计方面存在的缺陷，主要是声场参数不明确，人群选择不合理，观察指标欠妥当等，认为超声检查引起左利手增多尚需进一步确证，否则不能说明超声对脑功能构成影响，因为并未观察到表征脑功能的其他指标有差异。Salvesen[10]分析了超声照射引起左利手增多的文献，认为从总体上来讲，存在偏倚因素多和统计方法应用不当的问题，尤为重要的是，左利手在正常人群众亦有一定比例，同时左利手也有病理性及生理性之分，并且在研究中不能仅凭用手习惯变化这一个因素来判断超声照射对胎儿脑功能的影响，要多种指标综合分析。由以上资料可以看出，孕期超声检查对胎儿神经系统的发育可能有潜在的影响，虽然表现出来的征象还不够引人注目，阳性结果的说服力还不足，但是不容忽视。

2 超声安全性动物实验研究

2.1 神经行为学研究

设计良好的神经行为学动物实验可以弥补流行病学影响因素多，条件可控性差的缺点，研究结果更具说服力，是超声安全性研究的重要方向。Suresh等[11]用3.5MHz诊断超声持续照射孕14d大鼠，发现持续照射10min即可引起仔鼠运动及学习记忆功能的变化，且随照射时间延长变化更趋明显。Ramnarine等[12]用1～4MHz的超声照射胎龄9.5d的胎鼠30min，在环境温度37℃、Ispta低于4W/cm2或峰值负压低于1.9MPa条件下，没有观察到明显的生物效应；在更高的声能水平，死胎数及畸胎数增多，头尾屈曲畸形及头部发育畸形最为常见。O'Brien等[13]用7.5 MHz超声照射怀孕的恒河猴，孕20～35d每周照射5次，孕36～60d每周照射3次，每次照射10 min；孕60～150d每周照射1次，每次照射20min，结果发现，幼猴出生后暂时性体质量降低，肌张力减退；重复实验验证了出生时低体质量，但肌张力减退未能得到验证。Carnes等[14]用连续波超声照射孕9d、12d、15d的孕鼠，发现死胎数及产后幼仔死亡数增多，各照射组幼仔出生体质量明显降低。Hande等[15]用3.5MHz超声重复照射孕6.5d和11.5d的胎鼠10 min，发现仔鼠死亡率明显升高，运动能力、神经行为能力下降；Devi等[16]用同样剂量的超声照射妊娠14.5d的孕鼠，时间分别为10、20、30min，发现三组仔鼠的运动力、神经行为能力均比对照组明显下降。张振荣等[17]用平均声强为0.67mW/cm2的超声照射孕5d的wistar大鼠，发现照射20min以上，可引起仔鼠体质量、体格发育、神经反射、感觉和运动协调能力的明显变化。

2.2 凋亡及凋亡相关基因表达的变化

生理性凋亡是脑组织正常发育过程中的重要调节机制，凋亡及其相关基因表达的变化可能对脑的正常发育和功能的实现产生影响。目前已有不少研究表明超声照射会引起胎鼠脑组织细胞凋亡率及凋亡相关基因表达的变化：Beckett等[18]用超声辐照小鼠，发现脑组织中许多区域呈现浓密的即刻早期基因（c-fos）蛋白的表达；孟素云等[19]用诊断超声照射孕14d大鼠子宫体表投影区，照射30min组胎鼠脑海马区可见有群集分布，着色深的FOS蛋白强阳性标记的神经细胞，认为诊断超声辐照孕鼠超过30 min，可致胎鼠海马区神经元c-fos基因激活，其表达产物FOS蛋白增加，表明超声照射对胎鼠中枢神经元构成刺激；程颜苓等[20,21]用彩超照射孕18d胎鼠，发现彩超照射20min以上，胎鼠海马神经元Fos蛋白表达增加，脑组织凋亡细胞明显增多；辐照30min组胎鼠脑神经元出现典型的凋亡超微结构改变。

3 诊断超声对胎儿脑组织影响的可能物理机制及实验证据

超声是一种机械压力波，研究表明其对生物体产生作用的主要物理机制是热效应、空化效应和机械效应。在临床诊断用超声的声场条件下，对于胎儿脑组织作用的可能机制，更多地考虑来自热效应。超声在机体组织内传播的过程中，部分声能被吸收后转化为热能，从而引起组织温度升高。Barnett等[22]提出脉冲多普勒超声可引起组织温升，特别是作用在骨和软组织界面时，引起组织温升的可能性更大。随胎龄增大，胎儿骨化增快，在孕晚期，超声可能会引起较大的温升，从而对脑、骨髓等构成影响。Doody等[23]用微测温技术测量了脉冲多普勒超声照射胎龄14周到29周所引起的胎儿椎骨的温升，在295s照射时间内，引起小孕龄胎儿椎骨温升为0.6°C，引起大孕龄胎儿椎骨温升为1.8°C，照射第一分钟内的温升约占总温升的70%；Barnett[24]认为，中枢神经系统对热和超声等物理因子引起的损伤非常敏感，脉冲多普勒超声检查过程中要保持声束静止并且采用相对较高的强度，这样就会引起生物组织较高的温升，在进行胎儿脑血管频谱多普勒研究时，就有可能引起胎儿脑组织损伤。

我们认为，目前的超声安全性研究现状，还不能解决诊断超声对胎儿脑发育影响这一课题，为了保证临床超声诊断的安全应用，作为超声科医师，有三个问题需要引起注意：①应当知道超声检查模式和参数的设置对输出能量的影响。②机械指数和热指数是目前所能提供的最佳参数，但不能精确表明超声对生物体所构成潜在损害的危险性大小。③早孕期是胎儿对各种因素引起损伤反映的高敏期，此期应用彩超及频谱多普勒要慎重，尽可能缩短检查时间。

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