PLB1转基因阿尔茨海默病模型鼠认知能力、睡眠质量、脑电波和脑代谢异常

β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑和tau蛋白异常磷酸化导致形成神经纤维缠结是晚期阿尔茨海默病(AD)的神经病理学标志。尽管目前已建立了相应的转基因鼠AD动物模型，但某些基因在其翻译过程的过度表达使模型受到较多质疑。为了有效控制基因表达以满足动物模型的预测效度，科学家设计了一个新的AD转基因鼠模型，在前脑和神经元钙调节蛋白激酶启动子区，靶向插入特定突变的淀粉样蛋白和tau蛋白基因，称之为PLB1Double。该方法制作转基因鼠可避免发生由传统方法如原胚核注射产生转基因鼠出现的基因广泛过表达现象。用PLB1Double小鼠与含有早老素1的小鼠杂交繁育出含有突变淀粉样蛋白和tau蛋白基因及早老素1基因的转基因鼠，命名为PLB1Triple。该鼠表现出稳定的基因表达，且六个月后在海马和大脑皮层，随着年龄增长出现神经元内淀粉样蛋白和高磷酸化tau蛋白的持续变化。该变化类似于AD早期的病理学表现。18FDG PET/CT脑成像显示该鼠脑皮质区代谢降低，而在基底前脑和腹侧中脑区代谢增强。定量脑电图分析提示在醒觉状态和快动眼睡眠期δ波增强，6月龄鼠的醒觉期明显延长，这些异常与12月龄时出现的脑功能缺陷，如表现为识别记忆、空间学习和睡眠断裂等长期和短期海马可塑性及认知功能异常共存。以上结果表明可以通过转基因操作成功模拟在老年斑和神经纤维缠结出现之前较为温和的AD前期病变。该动物模型(PLB1Triple鼠)有利于我们在实验中使用无线遥测脑电图和(或)用PET/CT等设备观察与AD相关的复杂病变表型。