测定氨基末端脑钠肽前体对于急性冠脉综合征的意义

陈 阵 刘 韬 刘亚凤 胡念丹 苏薇薇 李文强

武汉大学人民医院急诊科，湖北 武汉 430060

1 氨基末端脑钠肽前体的特点

氨基末端脑钠肽前体主要由心室分泌，具有排钠、利尿、扩管、抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统和交感神经等功能，对于维持心脏结构和功能具有重要作用。当心室容量负荷和压力负荷增高时，心室肌细胞分泌的前脑钠肽原在N端被蛋白酶切掉信号肽，形成脑钠肽前体（proBNP）[1]，该前体再被蛋白水解酶裂解为脑钠肽（BNP）和氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）。比起BNP，后者具有更加稳定、半衰期更长、更加敏感、检测便捷等优点，更适用于临床应用。

2 以往对于氨基末端脑钠肽前体的应用

NT-proBNP常被应用于心力衰竭的检测。因为血液中NT-proBNP浓度的升高可反映LVEF水平的降低，并与心衰的NYHA分级呈正相关。近来有研究报道[2]，NT-proBNP位于300 ng/L以下时，急性心力衰竭发病的似然比为0.11；当NT-proBNP界于300～8 100 ng/L时，似然比升至3.43；当NT-proBNP超过8 100 ng/L时，似然比升至12.80。NT-proBNP作为诊断急性心力衰竭的重要检验指标，其水平的变化对于心力衰竭的诊断、危险分层、预后评估等方面有重要价值，尤能提高不典型心衰患者诊断的准确性。因此，ACC/AHA组织推荐将NT-proBNP作为急性心力衰竭死亡风险的预测因素。

3 急性冠脉综合征时氨基末端脑钠肽前体升高的机制

3.1 急性冠脉综合征的病理生理机制

ACS的病理生理和临床表现是动态多变的过程，血液与血管壁内皮细胞及各种细胞因子之间相互作用对该病的病理生理改变产生了重要影响。既往研究提示冠状动脉血栓形成与溶解的动态平衡与血管内皮功能障碍、炎症反应和斑块破裂等因素密切相关[3]。其中内皮功能障碍是动脉粥样硬化时血栓形成的直接原因；炎症反应通过对内皮功能及粥样硬化斑块转归产生影响而间接促使血栓形成，从而导致心肌缺血，致使心肌的收缩及舒张运动减弱，室壁张力升高。

3.2 急性冠脉综合征时氨基末端脑钠肽前体升高的机制

心肌缺血继发室壁牵拉力增加可导致ACS患者NT-proBNP合成和分泌的升高[4]。Januzzi等[5]报道，ACS时由于室壁张力及心脏结构的改变，会促进NT-proBNP的分泌，进一步支持了这一结论。此外，心肌缺血时冠状动脉内斑块处于不稳定状态，发生破裂及表面血栓形成亦可激发NT-proBNP释放。

4 近年来应用氨基末端脑钠肽前体检测急性冠脉综合征的进展

近年来NT-proBNP被逐步应用于ACS患者的检测[6]，并取得一系列进展。Bjorklund等[7]测定了456例ACS患者急性期NT-proBNP水平，并进行了1年的随访，发现NT-proBNP与患者病死率呈显著正相关。Ezekowitz等[8]通过对331例STEMI型ACS患者的研究，提出NT-proBNP值的升高与症状持续时间及梗死面积大小呈正相关。Eren等[9]报道NT-proBNP随冠脉病变支数增加而逐渐增高，其水平与冠脉病变血管支数呈显著正相关，与LVEF呈显著负相关。多元回归分析显示，NT-proBNP可独立预测冠状动脉的狭窄程度。

5 急性冠脉综合征预中检测氨基末端脑钠肽前体的意义

5.1 以往急性冠脉综合征检测指标的缺陷

心脏生物标志物是评估ACS患者危险分层和预后的重要组成部分。临床上常用的多种心脏生物标志物有过氧化物酶、脑钠肽、脑钠肽前体、C反应蛋白、肌钙蛋白等，反映了不同的机理和病理过程[10]。如今临床常用的心脏标志物为肌钙蛋白 T（cTnT）、肌红蛋白（MB）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），以上三类标志物合称心梗三项。

cTnT是仅存在于心肌细胞中的特异性调节蛋白，当心肌发生不可逆性缺血坏死时，细肌丝降解，可导致结合池cTnT释放入血，在心肌损伤后2～8 h内升高，12～24 h达高峰，在血中可维持14 d左右，对心肌损伤具有极高的特异性。CKMB是肌酸激酶CK的同工酶之一，主要存在于心肌，一般在发病后3～8 h升高，9～30 h达高峰，48～72 h恢复正常，其峰值出现时间越早预后越好。但除ACS之外，心包炎、慢性房颤、骨骼肌疾病时也可导致其升高。MB主要分布于心肌和骨骼肌组织，当心肌细胞坏死时，MB释放入血，在症状出现2～3 h后升高，9～12 h达到峰值，24～36 h后恢复正常，MB虽能较早被检验出，但诊断ACS的特异性相对较低。

5.2 对比以往指标检测氨基末端脑钠肽前体的意义

Bibbins等[11]对ACS患者的相关研究中发现，与超声心动图指标相比，NT-proBNP水平更能在早期反映ACS患者心肌缺血及损伤、坏死程度。此外，Mayr等[12]对心肌梗死亚急性期患者进行研究，进一步证实了血NT-proBNP水平对ACS的早期诊断及预后判断均有较高的应用价值。Ogawa等[13]研究显示，NT-proBNP数值变化早于通常的心脏标志物升高。ACS患者的心肌梗死面积、进行性心室重塑、患者病死率的增加均可影响NT-proBNP的水平变化。因此，NT-proBNP浓度不仅是评价ACS患者危险分层、预后判断及评估心肌梗死后左室重构的独立指标，可能还对ACS的早期诊断具有重要的参考价值。

6 氨基末端脑钠肽前体与其他检测指标联合应用的意义

每项生物标志物都可以独立评估ACS的风险因素，但各有不足。Scirica等[14]发现NT-proBNP与cTnT的影响远胜过单纯的临床风险预测。正因为单项心脏标志物难以兼顾灵敏度及特异性，因此联合检测这两种标志物，可互补不足，从而达到准确完善的诊断。

C反应蛋白（CRP）在炎症反应中变化较为敏感，能激活补体，促进中性粒细胞和巨噬细胞的趋化吞噬，导致细胞溶解与破裂，其水平的变化与ACS密切相关，是评估斑块稳定性的重要炎性标志物。Baskurt等[15]报道，将C反应蛋白与NT-proBNP联合检测，可充分评估ACS患者冠状动脉管腔狭窄程度，对于评估患者的TIMI危险评分具有重要意义。

易损斑块破裂及血栓形成是ACS进展的重要环节，但目前有效识别易损斑块的方法不多,冠状动脉内造影、冠状动脉内血管镜等有创检查费用高、难度大，临床应用受到限制；临床症状、心电图及常规的实验室检查又不能准确反映不稳定斑块的情况。Hweish等[16]研究证实，髓过氧化物酶（MPO）与NT-proBNP水平都可作为预测ACS有促进动脉粥样硬化病变形成的作用并影响粥样斑块的稳定性、风险因素的指标。MPO作为活化白细胞分泌的一种白细胞酶，是易损斑块的炎症标志物。NT-proBNP与MPO联合测定较单独检测更具有临床价值，通过检测MPO可识别低NT-proBNP水平中的高危患者，通过检测NT-proBNP也可识别低MPO水平中的高危患者，可大为增强评估ACS患者高危风险的能力。

7 小结

NT-proBNP除了可以评估ACS患者心肌缺血程度、心肌梗死面积、左室张力，还与患者性别、年龄、肾功能不全、心肌肥厚等多种影响预后的因素有关，更全面地反映ACS患者的综合状态。随着免疫检测技术和临床应用研究的日益深入和完善，NT-proBNP水平在临床预测、诊断、治疗和预后评价中的应用将日趋广泛。NT-proBNP不仅可独立评价ACS患者的心血管发病率、预后、死亡危险率[17]，还能与其他心脏标志物联合检测，以增强急性冠脉综合征中高危患者的不良事件的预测能力，为临床诊疗提供更有价值的凭据，具有良好的应用前景。

[1]Palazzuoli A，Gallotta M，Quatrini I，et al.Natriuretic peptides （BNP and NT-proBNP）：measurement and relevance in heart failure[J].Vasc Health Risk Manag，2010，6：411-418.

[2]Steinhart B，Thorpe KE，Bayoumi AM，et al.Improving the diagnosis of acute heart failure using a validated prediction model[J].J Am Coll Cardiol，2009，54（16）：1515-1521.

[3]Nakbi A，Koubaa N，Ben HK，et al.Association between oxidative stress parameters and inflammation markers according to the gravity of the acute coronary syndrome[J].Tunis Med，2011，89（7）：621-626.

[4]Lorgis L，Zeller M，Dentan G，et al.Prognostic value of N-terminal probrain natriuretic peptide in elderly people with acute myocardial infarction：prospective observational study[J].BMJ，2009，338：1605.

[5]Januzzi JL，Van KR，Lainchbury J，et al.NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure：an international pooled analysis of 1256 patients：the International Collaborative of NT-proBNP Study[J]Eur Heart J，2006，27（3）：330-337.

[6]Sato Y，Nishi K，Taniguchi R，et al.In patients with heart failure and non-ischemic heart disease，cardiac troponin T is a reliable predictor of long term echocardiography changes and adverse cardiac events[J].Cardiol，2009，54：221-230.

[7]Bjorklund E，Jemberg T，Johanson P，et al.Admission N-terminal probrain natriuretic peptide and its interaction with admission troponin T and ST segment resolution for early risk stratification in ST elevation myocardial infarction[J].Heart，2006，92（6）：735-740．

[8]Ezekowitzj A，Theroux P，Chang W，et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide and the timing，extent and mortality in ST-elevation myocardial infarction[J].Can J Cardiol，2006，22：393-397.

[9]Eren NK，Ertas F，Yüksek U，et al.Additive prognostic value of NT-proBNP over TIMI risk score in intermediate-risk patients with acute coronary syndrome[J].Turk Kardiyol Dern Ars，2009，37（1）：1-8.

[10]Nakbi A，Koubaa N，Ben HK，et al.Association between oxidative stress parameters and inflammation markers according to the gravity of the acute coronary syndrome[J].Tunis Med，2011，89（7）：621-626.

[11]Bibbins-Domingo K，Gupta R，Na B，et al.N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide （NT-proBNP），cardiovascular events，and mortality in patients with stable coronary heart disease[J].JAMA，2007，297（2）：169-176.

[12]Mayr A，Mair J，Schocke M，et al.Predictive value of NT-proBNP after acute myocardial infarction：ration will acute and chronic infantile and myocardial function[J].Can J Cardiol，2009，5（1）：79-80.

[13]Ogawa A，Seino Y，Yamashita T，et al.Difference in elevation of N-terminal pro-BNP and conventional cardiac markers between patients with ST elevation vs non-ST elevation acute coronary syndrome[J].Circ J，2006，70（11）：1372-1378.

[14]Scirica BM，Sabatine MS，Jarolim P，et al.Assessment of multiple cardiac biomarkers in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes：observations from the MERLIN-TIMI 36 trial[J].Eur Heart J，2011，32（6）：697-705.

[15]Baskurt M，Aktürk F，Keskin K，et al.Serum high-sensitivity C-reactive protein，amyloid associated protein and N-terminal proBNP levels do not predict reversible myocardial ischaemia [J].Cardiovasc J Afr，2011，22（2）：85-89.

[16]Hweish A，Sultan SS，Mogazi K，et al.Plasma myeloperoxidase，NT-proBNP，and troponin-I in patients on CAPD compared with those on regular hemodialysis[J].Hemodial Int，2010，14（3）：308-315.

[17]Teruyo Y，Yoshihiko S，Akio O，et al.N-terminal pro-BNP is a novel biomarker for integrated cardio-renal burden and early risk stratification in patients admitted for cardiac emergency[J].Journal of Cardiology，2010，55：377-383.