丹参多酚酸钠口腔崩解片制备工艺研究

付克，史冯琳，闫广利，张春玲

(黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040)

口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。服用时不需要用水，无需咀嚼，将片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解，可借助吞咽动力使药物进入胃中即可起效的新型药物制剂。一般崩解时限不超过1min，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收。口腔崩解片具有崩解速度快、服用方便、顺应性好、吸收迅速［1］、生物利用度高［2］、肠道残留少，副作用少，特别是可以减轻首过代谢引起的副作用等优点，适合老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人，还可以作为急性心脏病发作时的抢救用药。

丹参多酚酸钠是由丹参经提取精制的多酚酸盐类化合物制备而成的，其中丹参乙酸镁的含量在80%以上，是迄今为止丹参各种制剂中含有效成分最明确、含量最高的一个品种。经大量临床前药理学研究及多中心临床试验，证明是一个安全、高效、质量稳定、可控的治疗冠心病、心绞痛药物，临床主要用于治疗冠心病、心绞痛，该药物具有改善心肌缺血、保护心肌细胞的作用。

1 实验药品

微晶纤维素(MCC，浙江湖州展望化学药业有限公司);交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，荷兰 Avebe公司);低取代羟丙基纤维素(L－HPC，上海远宏化工制剂辅料技术有限公司);甘露醇(上海试剂一厂);硬脂酸镁(浙江湖州食品化工联合公司，药用)，将以上药品放入50℃的干燥箱中干燥2h，过150目网筛。

2 仪器

DP－120型单冲打片机(丹东市制药设备厂);三相异步电动机(石家庄中威电机厂);CASIO秒表(日本卡西欧);HH－S恒温水浴锅(江苏金坛市医疗仪器厂);KQ－300VDE型双频数控超声波清洗器(昆山市

作者简介:付克(1955－)，男，研究员，主要研究方向:中药及复方质量标准和新药研究。

收稿日期:2012－03－11

修回日期:2012－04－20

超声仪器有限公司);电子天平(上海天平仪器厂);lOlA－2型干燥箱(上海实验仪器厂);药典网筛(浙江上于杜浦国庆纱筛厂)。

3 实验方法

3．1 空白处方

通过对甘露醇和微晶纤维素(MCC)的溶解性能考察、润湿时间及吸水量的测定，确定甘露醇吸水时间短、吸水量比较大、吸水效果比较好，最终选用甘露醇作为填充剂。通过对5%的微晶纤维素(MCC)、5%的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和5%的低取代羟丙基纤维素(L－HPC)的吸水时间考察，得知5%的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)在三者中吸水量最大，因此确定5%的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)为主要崩解剂。在主要崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)与辅助崩解剂低取代羟丙基纤维素(L－HPC)配比的考察中确定，低取代羟丙基纤维素(L－HPC)和交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的用量控制在7:1时崩解时间最短。通过对润滑剂硬脂酸镁休止角的测定得知，选用1%的硬脂酸镁休止角最好，其崩解时间符合规定，外观较好。

确定空白处方为:微晶纤维素(MCC)30%、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)5%、低取代羟丙基纤维素(L－HPC)7%、甘露醇57%、硬脂酸镁1%。

3．2 正交设计优化处方

根据以上的因素考察结果，对空白口腔崩解片的处方进行设计优化。选择微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L－HPC)和交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的用量三个参数为考察因素，分别确定三个水平，使用L9(33)正交表安排实验，以崩解时间作为评价指标，崩解时间采用《中华人民共和国药典》方法进行测定。因素水平表见表1，结果见表2。

表1 因素水平表

正交实验结果，根据极差结果，确定三种因素对崩解时间的影响大小顺序为:C＞B＞A。最佳配方为:A2B3C1，即微晶纤维素(MCC):25%、低取代羟丙基纤维素(L－HPC):7%、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP):5%。

3．3 处方的确定 称取丹参多酚酸钠16．7g、微晶纤维素(MCC)67．5g、低取代羟丙基纤维素(L－HPC)18．9g、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)13．5g、甘露醇150．7g、硬脂酸镁2．7g，共制成1 000 片。

表2 L9(33)正交实验设计及结果

表3 方差分析结果

4 讨论

4．1 在工艺确定的过程中，不同处方的压片应注意将片重调节到一致水平，在平行状态下进行测定;吸水量的测定中参考微量吸水连通器［3］进行测定，每隔5s记录一次吸水量，作为考察崩解时间的重要依据。

4．2 在口腔崩解片的制备过程中，主要崩解剂、填充剂的种类和用量对润湿时间有很大的影响，通过对主要崩解剂5%的微晶纤维素(MCC)，5%的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和5%的低取代羟丙基纤维素(LHPC)的筛选可知，在相同时间下，5%的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的吸水量可达120μl，是三者中最大的一个，因此选用5%的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作为主要崩解剂;在填充剂甘露醇和微晶纤维素(MCC)的平均润湿时间比较中可知，甘露醇的平均润湿时间为30．53s，吸水量可达到 345μl，结果均为最大值，故选用甘露醇作为填充剂。

4．3 由于口腔崩解片需要严格控制崩解时间，本文以崩解时间作为主要因素进行考察，对比其他压片方法，本次实验采用直接压片法制备口腔崩解片，压力控制在2～3kg［4］，使口腔崩解片的平均崩解时间控制在30s以内。

［1］皓月，樊蓉，张纯．口腔崩解片研究与应用进展［J］．中南药学，2008，6(3):333 －337．

［2］张辉，樊红灿．口腔崩解片的研制［J］．海南医学，2003，14(9):88 －90．

［3］陈琳．中药口腔崩解片制剂学及其崩解评价方法学研究［D］．重庆:重庆医科大学，2006．

［4］金一，大熊英树，汪成发，等．尼可地尔口腔速溶片的研究［J］．药学学报，2001，36(7):535 －538．