抵抗素对甲状腺功能影响的研究进展

孙丽娜 (首都医科大学宣武医院内分泌科，北京 100053)

抵抗素(resistin)又称为脂肪组织特异性分泌因子(ADSF)，属于抵抗素样分子家族，这是一类组织特异性信号分子，可能与胰岛素信号转导有关。ADSF作为一个分泌性血浆蛋白，其生理、病理作用还不十分明确。目前，学界关于ADSF在肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗(IR)、炎症以及动脉粥样硬化的发病机制的研究很多，但关于甲状腺功能与ADSF的关系研究尚少，尤其在甲状腺功能异常时，血清ADSF的变化，及resistin与甲状腺功能异常是否有关研究较少。本文对ADSF对甲状腺功能影响的相关研究进展做以下综述。

1 概述

1.1 ADSF的结构及表达 ADSF由Steppan等〔1〕研究发现，因其与IR相关而命名。ADSF相对分子质量为12.5 kD，富含肽的半胱氨酸重复结构CX(12)CX(8)CX-CX(3)CX(10)CXCXCX(9)CC，是一个由二硫键相连的同型二聚体。ADSF属于ADSF样分子家族，这是一类组织特异性信号分子，可能与胰岛素信号转导有关。ADSF基因主要在白色脂肪组织中大量表达〔2〕，近年发现在人的胎盘组织、下丘脑和脑垂体中也有ADSF基因的表达。

1.2 ADSF的基础研究

1.2.1 ADSF的生物化学特征与组织分布 ADSF富含半胱氨酸残基，由108个氨基酸残基组成，全长476个碱基对，相对分子质量为12.5×103，基因编码区定位于染色体19p13.3上。ADSF与 ADSF 样分子 α(resistin-like molecules-α，RELM-α)、RELM-β、RELM-γ 等同属 RELMs家族〔3〕。

最近Pagano等〔4〕证实了人脂肪细胞中ADSF表达的存在，故并不能排除脂肪细胞和前脂细胞对人血液循环中ADSF水平的贡献。对于啮齿鼠的研究证明鼠ADSF主要来自脂肪细胞分泌，虽最新证据显示鼠与人的ADSF功能有高度相似性，但二者ADSF的表达仍有显著差别。人ADSF基因在脂肪组织、胎盘、外周血的单核细胞及骨髓中均有表达，在骨骼肌、血管平滑肌及内皮细胞均无表达，在前脂细胞中高度表达，几乎不在成熟脂肪细胞中表达。

1.2.2 ADSF表达的影响因素 ADSF的表达受年龄、性别、营养状态、激素、局部因子及药物等多种因素的影响。在妊娠时特别是妊娠中期，ADSFmRNA的水平增加。婴儿在出生后45 d内ADSF的水平最高，随年龄增长而下降。限制饮食可减少雌性大鼠和妊娠大鼠脂肪组织ADSFmRNA的表达。ADSF基因表达可能受蛋白激酶 A依赖的通路调节，Rajala等〔5〕报道ADSFmRNA的表达与蛋白质的表达之间并无必然联系，ADSF基因表达的信息还需进一步研究。

雄激素可上调ADSFmRNA的表达，糖皮质激素和甲状腺素均可调节脂肪细胞的代谢及胰岛素敏感性，可做为ADSF基因表达的潜在调节因子，但也有观点认为上述两种激素对ADSF基因表达无明显影响。胰岛素对ADSF的调节作用目前尚存争议。

1.3 ADSF的生物学作用与临床意义

1.3.1 生物学作用 Palanivel等〔6〕证实，ADSF可降低脂肪酸的摄取和骨骼肌的代谢，尤其是通过AMP活性蛋白酶的靶向作用。腺病毒诱导的ADSF高表达可部分的通过增强脂蛋白分泌而诱发鼠的血脂障碍。Borst等〔7〕证明内脏脂肪可能是ADSF分泌的一个主要来源，且血清ADSF的减少可能在因去除内脏脂肪而致肌肉胰岛素抵抗的逆转中发挥作用。3T3-L1脂肪细胞可能通过自分泌或旁分泌机制产生大量ADSF对葡萄糖的摄取与转运进行调节。Steppan等〔8〕报道，在脂肪细胞3T3-L1中，ADSF通过胰岛素级联信号的抑制因子尤其是通过包括细胞因子信号3抑制器的增量调节机制来损伤胰岛素的信号系统，并且提出，ADSF可能与胰岛素及其他肥胖诱导的炎性因子共同调节细胞因子信号3抑制器的水平并促成了全身的胰岛素抵抗。

1.3.2 ADSF与炎性反应 研究提示ADSF除参与代谢调节外，在免疫调节中亦起一定作用，可能介入了炎性反应。炎症的级联放大效应能够引起高ADSF血症，炎性因子肿瘤坏死因子α，白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-1β均影响 ADSF的表达。最近，ADSF作为一种前炎性分子的新特性被提出，ADSF和腹脂素可能作为促炎性反应的标记物〔9〕。

近年来，ADSF可能的免疫调制功能和在炎症中的作用机制方面的研究进展迅速。通过对ADSF和炎症在风湿性关节炎中的研究表明，ADSF可能是触发其他致炎性因子，如肿瘤坏死因子α、IL-1β和IL-6的一个重要的调节因子，ADSF对这些因子的作用可能通过核转录因子κB信号途径〔10〕。

2 ADSF对甲状腺功能的影响

李郑芳等〔11〕探讨:甲状腺功能亢进症(甲亢)患者血ADSF水平与胰岛素抵抗(IR)的关系。方法:分别测定32例甲亢患者及40例健康对照(NC)者空腹血清ADSF、胰岛素、血脂、血糖等水平，测量身高、体重，计算BMI、IR指数，分析相关因素。结果:与NC组比较，甲亢患者空腹血清ADSF、胰岛素、FPG及HOMA-IR明显升高;甲亢时血ADSF与游离三碘甲腺氨酸、游离甲状腺素及HOMA-IR正相关、与高敏促甲状腺激素负相关，校正年龄和BMI后偏相关分析显示，血ADSF水平仍与HOMAIR呈正相关。结论:ADSF可能是甲状腺功能亢进时发生IR和糖代谢紊乱的重要因素之一。

Ruben等〔12〕的动物实验证实:ADSF水平的调节受性激素、甲状腺激素及营养状态等因素影响。ADSF在脂肪组织的基因表达雄性高于雌性;限制饮食摄入，ADSF基因表达减少;不同甲状腺功能状态的鼠，其肌肉/脂肪葡萄糖转运蛋白和胰岛素敏感性依赖于甲状腺功能状态。

甲亢患者胰岛素抵抗的发生可能与胰岛素拮抗激素(如胰高血糖素、生长激素)增多或胰岛素拮抗激素敏感性增加，胰岛素受体数目相对减少、受体后缺陷有关，同时无活性的胰岛素原生成增多〔13〕可能共同参与了胰岛素抵抗的发生。其研究结果显示，甲亢患者血ADSF水平明显增加与王学晶等〔14〕的研究结果一致;同时甲亢组空腹血糖、胰岛素及HOMA-IR均明显高于NC组。甲亢时ADSF水平与FT4、FT3、HOMA-IR正相关，与sTSH负相关;多元逐步回归分析，ADSF水平与BMI、HOMA-IR呈正相关;校正BMI及年龄后，ADSF水平仍与HOMA-IR独立相关。提示甲亢患者糖代谢紊乱时，其高血糖与高胰岛素血症并存，且ADSF水平与HOMA-IR独立正相关，表明甲亢患者存在胰岛素抵抗，ADSF可能是甲状腺功能亢进时发生胰岛素抵抗和糖代谢紊乱的一个重要因素，故正常状态的甲状腺功能可能是维持ADSF水平的条件之一。

有报道〔15〕甲状腺激素脂肪组织分泌脂联素和ADSF一样共同参与能量代谢，研究在甲状腺功能变化的情况下，脂肪细胞因子的变化，检测脂联素、ADSF、瘦素的水平，ADSF水平与游离T4、游离T3水平正相关;ADSF水平与促甲状腺激素负相关。也有报道ADSF水平在甲减患者显著降低在甲状腺素治疗后，并没有明显增加〔16〕。

3 结语与展望

到目前为止，在甲状腺功能异常患者的研究中ADSF水平的高低尚存在争议，虽然目前没有研究直接证明ADSF是引起甲减患者血脂异常的原因，但是，调整ADSF在正常范围，有望研究成为一种新的降脂药物，但甲状腺激素对ADSF的作用尚有待更深入的研究。深入研究ADSF与甲状腺功能异常之间的关系，为进一步探讨甲状腺疾病的发病机制及合理的治疗方案提供理论依据。

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