全身炎症反应综合征防治研究进展

王小荣 李琳琳 牛春雨 赵自刚

(河北北方学院微循环研究所/基础医学院病理生理学教研室，河北 张家口 075000)

全身炎症反应综合征(SIRS)由各种严重损害因素引起，典型病理生理学特征为:广泛的炎细胞激活，多种细胞因子、炎性介质的失控性释放，血管内皮损伤与微循环障碍，全身持续高代谢状态，能量代谢障碍;进一步发展为多器官功能障碍综合征(MODS)。从发病机制着手，探索有效的临床治疗新对策，将是未来研究中必须关注的重要问题。本文主要介绍近年来防治SIRS的研究进展。

1 抗炎症反应的治疗

炎症介质过度释放是SIRS的重要病理生理学基础，控制、阻断或干扰机体过度的炎症反应，从而减轻对机体的损伤作用，对阻断SIRS恶化及改善病人预后有重要意义。

1.1 阻断内毒素 内毒素为炎症级联反应的始动因子，故可针对进行治疗。①在抗核心多糖和类脂A的单克隆抗体方面，HA-IA(人单克隆抗体)和E5(鼠单克隆抗体)为针对大肠杆菌内毒素脂多糖(LPS)中脂质A部分的抗体，动物实验证实用于治疗大肠杆菌败血症有效，但临床疗效尚不肯定〔1〕。②另外，细菌通透性增强蛋白(BPI)具有强大的杀灭G－细菌及中和LPS活性的作用。动物实验发现，BPI治疗可显著提高大肠杆菌败血症大鼠生存率，但由于其血浆半衰期较短，用量较大，成本高，难于在临床推广应用〔2〕。

1.2 阻断炎症级联效应 ①肿瘤坏死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1被认为是SIRS中最重要的关键因子，因此，抗TNF-α和IL-1治疗具有潜在的临床应用价值。动物实验发现，TNF-α的单克隆抗体能降低菌血症动物的病死率〔3〕;可溶性TNF受体可有效逆转实验动物的休克状态，并显著降低其病死率〔4〕;IL-1受体拮抗剂可减少感染性休克动物的病死率〔5〕;但在临床观察中发现，TNF单克隆抗体对SIRS病人28 d病死率无显著降低作用〔6〕。②IL-6升高提示促炎反应占优势，需要进行抗炎治疗。以IL-6＞1 000 ng/L为阈值，使用TNF-α单克隆抗体afelimomab(每8 h 1 mg/kg)治疗脓毒症患者3 d，结果使28 d相对死亡率下降10%〔7〕;另外，由于IL-8可诱导中性粒细胞及淋巴细胞的趋化，也可应用IL-8单克隆抗体。③一些药物可抑制或减少炎性介质的合成与释放:如己酮可可碱、氨吡酮、某些β受体阻滞剂(包括多巴酚丁胺)等，它们均可通过抑制TNF-α基因转录、翻译阻止TNF-α的合成，某些抗炎介质如PGE2、IL-4、IL-10、IL-13 均可通过抑制 IL-1、IL-6、IL-8 和 TNF-α 释放，从而缓解过度炎性反应。④由于补体系统活化后可加重对机体的损伤作用，因此也可通过阻断补体激活系统进行治疗，动物实验发现，C5α单克隆抗体可减轻机体再灌注损伤，对机体有明显的保护作用。⑤NO在SIRS中有十分重要的作用，它可使血管扩张，心肌细胞受抑，引起顽固性低血压。动物实验显示，高选择性iNOS抑制剂可有效纠正难治性低血压，但在临床研究发现不能改善病死率〔8〕。⑥糖皮质激素有抑制中性粒细胞和内皮细胞黏附，减少前炎症细胞因子合成，阻断细胞因子释放，调节体内超强免疫反应的作用;临床研究也证实，糖皮质激素能有效阻止SIRS进一步发展，降低SIRS发生率，纠正低氧和休克状态〔9〕。

1.3 血液净化治疗 近年来，利用血液净化治疗，直接清除炎性因子的报道逐年增多，包括连续性血浆滤过吸附术(CPFA)、连续V-V血液滤过术(CVVH)或持续肾脏替代疗法(CRRT)等连续血液净化(CBP)技术〔9〕。在脓毒症早期使用CBP能排除促炎症介质，有利于病情改善;后期应用CBP虽然促炎症因子无变化，但是单核细胞的抗原呈递功能恢复到正常水平，抗炎症因子(如IL-10)略有下降。表明CBP既能排除炎症介质，又能调节机体免疫状态，重建免疫系统的内稳状态。但血液净化治疗有其局限性:各种细胞因子具有不同的清除率、蛋白结合率和带电荷量，筛选系数均不同，无法指令定量清除某种递质;血滤时间和血流量因人因病种而异;滤膜面积和孔径对细胞因子的作用也不明确;机体合成和释放细胞因子处于动态变化中，血液净化如何维持一种平衡状态，都需进一步证实。

1.4 核因子(NF)-κB抑制剂 NF-κB是近年来发现的具有基因转录调节作用的蛋白质因子，参与许多炎症因子的调控(如TNF-α、IL-6、IL-8 等)，而炎症因子基因的表达又受到 NF-κB 的调控，因此，抑制NF-κB的激活，即可减少促炎基因的表达，从而减轻组织损伤和炎症反应，以改善SIRS患者的预后〔10〕。抑制NF-кB激活的特异性方法包括抗氧化剂的应用，NF-κB诱导激酶(NIK)和κB抑制蛋白激酶(IKK)信号分子的抑制，蛋白小体抑制剂的应用，内毒素耐受性的诱导以及皮质激素的应用等〔11〕。基于此，虽然目前大多数抗炎症介质治疗处于实验动物阶段，但前景值得关注。

2 改善微循环障碍的措施

SIRS可导致低血压、休克、微循环障碍、内皮细胞损害、血液高凝和微血栓形成。微循环障碍可能是SIRS的始动因子和持续损伤因子，早期输液或药物治疗可避免进入恶性循环。

2.1 液体疗法 对于休克早期的患者可通过液体复苏的方法来矫正微循环障碍，从而维持有效循环和灌注。传统复苏是开始先用等张晶体液，及时、快速、足量输入，以尽快恢复血流灌注，然而结果往往出现复苏后内脏灌注不足现象。在治疗时限制液体用量，复苏效果更好。李群〔12〕等通过对两组失血性休克患者采用不同的液体复苏方法(限制性液体复苏、大量液体复苏)治疗并进行对比，发现限制性液体复苏可以有效抑制失血性休克患者外周血中大量促炎因子以及抑炎因子的过度释放，在适当地恢复组织器官的血流灌注的同时，又不至于过多地扰乱机体的代偿机制和内环境，对控制SIRS发展有一定作用。然而，在临床应用中，由于患者病情复杂，补液量大且种类多，因此，也要注意治疗、监测、调整相协同。

2.2 血管活性药物 在给予液体复苏治疗的基础上，如血压仍不能维持，可用血管活性药物进行治疗。Sharma等〔13〕报道，在给予液体治疗的基础上可应用多巴胺、去甲肾上腺素等血管收缩剂治疗，必要时也可搭配正性肌力药物多巴酚丁胺应用。

2.3 弥漫性血管内凝血(DIC)的处理 研究发现SIRS可导致出凝血功能障碍，且二者互为因果，凝血-抗凝血系统失调加重了微循环障碍，对DIC的处理，国内多数主张早期或高凝期给予肝素治疗，刘道生等〔14〕对30例SIRS病人随机分组，发现小剂量普通肝素治疗多种原因引起的SIRS同样有效。即肝素可明显减少危重病人的多器官衰竭(MOF)发生率、降低死亡率、明显改善病程1 w后临床症状和体征。方勇等〔15〕提倡应用半衰期较长的低分子量肝素3～5 U/kg皮下注射，疗效较好。

另外，基于改善出凝血功能障碍的药物活化蛋白C(APC，抗凝血酶凝血抑制剂)可矫正血液流变、改善血液循环、抑制炎症介质释放。改善出凝血功能障碍的药物APC应用于严重全身感染病人，能显著降低28 d病死率，并且对越重的病人疗效越可靠〔16〕。临床研究显示，APC可降低血浆中凝血标记物和炎症标记物的水平，11个国家的164个中心参与的Ⅲ期临床证实其能明显降低患者的死亡率。作为一种天然的抗凝药物，出血机会增加是难以回避的，同时还发现有心律失常、心肌梗死等不良反应。

3 抗感染治疗

SIRS一旦演变为MODS则治疗困难，预后恶劣，因此，临床上SIRS确诊后应尽早查找感染源，去除感染灶，合理使用抗生素进行干预，从而控制病情的进一步恶化。

3.1 应用抗生素 为了达到理想的治疗效果，减少药物的不良反应，延缓细菌耐药性的产生，应尽早从临床标本中培养出致病菌，针对致病菌种类选择用药;当病原菌不明时，应根据感染部位，临床表现、患者自身状况等给予经验疗法，选择合适的抗生素。近年来，有些学者主张感染患者入院后4～8 h应用抗生素。对于重症感染患者，入院后在查找病原体的同时，选用菌谱覆盖面广、杀菌力强的抗生素以改善预后(降低死亡率、防止器官功能障碍、缩短住院时间)，高度怀疑有真菌感染时，可给予经验性抗真菌治疗;治疗一段时间后，一旦获得最初病原学培养和细菌敏感性试验结果，就要换用窄谱抗生素或停止治疗以减少耐药发生，提高成本效益比，但在临床疗效与实验室检查结果不相符时，应以临床为准。

3.2 肠道局部灭菌及其他 胃肠道一直被认为是细菌及毒素的贮库，是内在感染的主要来源。有活力的细菌经过破损的黏膜屏障移行到肠系膜淋巴结或其他远隔脏器，称为细菌移位〔17〕。当各种因素诱发免疫紊乱状态导致SIRS时，由于炎症因子的破坏作用及抑炎因子释放导致的免疫抑制状态等原因使肠道的屏障作用减弱、肠道通透性增高，大量细菌及内毒素持续性移位，炎症反应逐渐放大，最终导致MODS的发生。庆大霉素等口服不易被肠道吸收的抗生素合用甲硝唑口服或鼻饲，可预防肠道细菌移位和菌血症的发生。

4 营养支持疗法

由于SIRS时机体处于高分解、高代谢状态，能量消耗增加，蛋白、脂肪分解增加，机体易出现营养不良及免疫力低下，从而抵抗力减弱。营养支持在降低病死率，减少并发症和促进患者恢复方面起重要作用。在SIRS早期给予胃肠道内营养，营养配方中添加精氨酸、ω-3脂肪酸和核苷等物质，可调整并维持正常的肠道菌群，选择性净化肠道，加强内脏的屏障作用，预防感染，降低重症患者感染病死率，较肠外营养更具优势〔18，19〕;但也有学者〔20〕认为，肠内营养在改善SIRS患者营养状况水平方面优于肠外营养，但两者对患者外科中转率、感染并发症、住院天数、病死率的影响无明显差异。所以，营养方式(肠内、肠外)及营养成分的组成应根据不同患者、不同病情适当调整，采用个体化原则。

5 中医中药治疗

SIRS的中医病机至今不明，但通过对其临床表现的分析，认为其属于毒血症和淤血症两大方面。运用中医理论“活血化瘀”、“清热解毒”的药物及方剂对SIRS患者进行免疫调理治疗，均显示出不同程度的作用。徐志威〔21〕报道，将危重病患者85例随机分为观察组和对照组。其中对照组采用常规治疗:抗感染治疗、对症及常养支持治疗;观察组在对照组的治疗基础上给以痰热清注射液20 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中，静脉滴注，1次/d，连续应用7 d。观察组治疗后APACHEⅡ评分、CRP水平与对照组治疗后相比，差异显著。因此，痰热清能够显著改善SIRS患者病情，临床效果显著。

在治疗SIRS的用药方面，研究最多，最有成效的就是大黄及大承气汤。大黄具有泻下功积、清热泻火、止血、解毒、活血祛瘀、清泻湿热等多种功效，现代研究也一致认为大黄对胃肠道屏障和蠕动功能存在积极的影响，能改善胃肠黏膜血流和组织灌注，减少肠源性毒素和细菌移位，有利于体内毒素排出体外，且通过调节胃肠－肝脏－肺轴，协助维护各脏器间平衡、协调和制约的关系从而影响全身炎症反应〔22〕。大承气汤能明显降低MODS大鼠中内毒素水平，减少血液和肠组织中TNF含量，减轻肠黏膜的病理损害〔23〕。另外，血必净注射液通过大量动物实验以及临床验证，均证明能够有效地拮抗内毒素，抑制肿瘤坏死因子的失控性释放，清除体内炎症介质;石莹等〔24〕通过将60例SIRS患者随机分组(对照组接受常规补液抗感染治疗，治疗组在实验组用药基础上静脉滴注血必净50 ml，12 h 1次，连用7 d)，并进行对比分析发现治疗组体温、呼吸、心率、白细胞数目及C反应蛋白的改善情况明显优于对照组，转为MODS者较对照组明显减少，病死率也明显减少。因此，血必净注射液能调控机体炎症反应过程，明显改善SIRS症状，阻断SIRS向MODS的发展，对非感染性因素引起的SIRS具有同样作用。

SIRS虚证治疗多以益气固脱、补血通脉为主，临床实践及实验研究表明，参麦注射液有调节免疫功能，阻断炎症反应的作用，对SIRS有明显的疗效，可以显著改善患者的脏器功能和预后。焦鹏〔25〕报道将48例SIRS患者随机分为治疗组25例和对照组23例，结果采用参麦注射液治疗后临床症状的改善、血常规、IL-6、INF-α指标好转均优于对照组，治愈率高于对照组。中医药在动物实验及初步临床研究结果中均显示出较好的治疗效果，由此看出，中医药可能为将来SIRS的综合救治提供有益帮助。

仍存在一些不足亟待解决，如:炎症介质拮抗剂的选择、抗生素适应证、各种营养要素给予的最佳时机和方案等，虽然具有一定的理论依据，但在应用至临床以前，仍需要有大样本的临床研究验证。相信随着分子生物学、基因工程研究的不断深入，营养学、免疫调节功能研究的不断发展，SIRS的治疗必将取得新的突破。

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