获得性免疫缺陷综合征相关非霍奇金淋巴瘤4例

左淑波 鲍慧铮

(吉林省肿瘤医院内五科，吉林 长春 130012)

人体感染人类免疫缺陷病毒(HIV)后的特征性改变是CD4+T淋巴细胞进行性下降，感染者逐渐出现严重免疫缺陷，临床上除表现为机会性感染外，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关性肿瘤的发病率也显著升高。与HIV感染有关的非霍奇金淋巴瘤(ARL)在诊断时病变常弥散，可累及到结外组织如骨髓和消化道以及中枢神经系统和体腔(胸膜腔，心包和腹腔)。本文主要分析ARL患者的临床特点。

1 对象与方法

1.1 对象 2012年3月至8月在我院诊治的4例ARL患者。对其流行病学资料、临床症状及体征、辅助检查、治疗情况及临床转归等临床资料进行整理分类。

1.2 病理分类 采用2008年第4版WHO淋巴瘤分类方案〔1〕，由我院病理科医师会诊病理切片和免疫组化结果后进行分类。

1.3 临床分期 除临床常规检查外，所有病例均进行胸部、腹部和盆腔增强CT或MRI、血乳酸脱氢酶(LDH)检测、β-2微球蛋白检测、T细胞亚群分析，骨髓穿刺及骨髓活检、腰椎穿刺，计算国际预后指数(IPI)评分;脑脊液有异常或有神经系统症状者行头平扫+增强MRI检查，按Ann Arbor临床分期方案进行分期。4例患者的IPI评分1分2例，3分2例。

2 结果

2.1 临床资料 4例患者均为男性，中位年龄39.5岁(28～53岁)。均经性接触感染。3例在确诊HIV、开始高效抗逆转录病毒治疗(HAART)后出现淋巴瘤相关症状，1例患者确诊HIV后因副作用不能耐受，停止HAART治疗1年后出现淋巴瘤相关症状。确诊淋巴瘤前HAART持续时间为3～11个月，HIV RNA均已降至可检测水平以下。确诊淋巴瘤时CD4+T淋巴细胞计数为(120～294)×106/L。1例患者合并梅毒感染。4例患者中，1例以上腭肿物起病，1例以右侧牙龈肿物起病，1例以右侧腹股沟占位起病，1例以纵隔淋巴结占位起病。均有乏力、纳差、体重下降等消耗性症状，3例出现高热，表现为逐渐加重的稽留热。1例出现右侧肢体活动障碍及平衡功能障碍，伴吐字不清，脑脊液蛋白及压力升高，而脑脊液细胞学检查及头颅、胸腰椎MRI检查未见异常，考虑存在中枢神经系统受累，1例出现右侧眼睑下垂，行头部平扫+增强核磁确认存在颅内淋巴瘤浸润，另外2例未出现神经系统症状、体征，脑脊液检查亦正常。

2.2 病理检查 4例均为大B细胞性淋巴瘤。3例为大B细胞性淋巴瘤浆母细胞型分化(或伴有)，1例为弥漫大B细胞性淋巴瘤。

2.3 治疗及转归

2.3.1 淋巴瘤疗效 4例患者均进行了全身化疗及靶向治疗为主的综合治疗，并给予HAART。病例1进行了6个周期EPOCH(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松+足叶乙甙)方案化疗，并有4个疗程联合利妥昔单抗，获得了完全缓解。病例2进行了6个疗程EPOCH方案化疗，并有3个疗程联合利妥昔单抗，同时联合鞘内注射(地塞米松+阿糖胞苷)获得部分缓解。病例3进行了2个疗程环磷酰胺+长春新碱+泼尼松(CVP)方案联合利妥昔单抗，1个疗程氮烯咪胺+CVP方案化疗，因腰椎浸润，未给予鞘内注射，同样达到部分缓解。病例4进行了1个疗程CHOP方案联合利妥昔单抗治疗，1个疗程EPOCH方案联合利妥昔单抗治疗，治疗后达到部分缓解。

2.3.2 化疗副反应 4例患者化疗过程顺利，主要的副作用为骨髓抑制，并出现轻度消化道反应，1例患者合并口炎，但未见其他严重感染等并发症。病例1在化疗过程后先后2次出现4级骨髓造血功能抑制及中度贫血，调整齐多夫定为司他夫定，并给予2次化疗药物减量，同时给予升血、输血等治疗后恢复。病例2及病例3均在化疗过程中出现3级骨髓抑制，病例4出现4级骨髓抑制，给予升血治疗后均好转。4例患者均未出现肝功能损伤及明显胃肠道反应。

2.3.3 AIDS治疗情况 3例患者在淋巴瘤治疗前即开始HAART治疗，病例1和病例3应用奈格拉平+齐多夫定+拉米夫定治疗，病例2应用依菲韦伦+拉米夫定+司他夫定治疗;病例4治疗前1年半因副作用不能耐受中断HAART治疗，在确诊ARL后重新给予依菲韦伦+拉米夫定+司他夫定治疗。在接受化疗过程中持续HAART治疗，监测血浆HIV RNA稳定，均在可检测范围以下，并在治疗过程中监测CD4+T淋巴细胞计数，均维持稳定。

3 讨论

有效的HAART治疗能显著降低ARL的发生率，但仍高于普通人群〔2〕。与HIV感染有关的ARL的发病机制，与HIV引起的免疫抑制、慢性免疫激活包括B淋巴细胞系统的慢性抗原刺激及某些细胞因子的过度分泌等有关。此外，约有一半的ARL与EB病毒或人类疱疹病毒-8型(HHV-8)感染密切相关〔3〕。ARL包含很多种类，B细胞来源占95% 以上，T细胞淋巴瘤仅占3%左右。常见病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤/Burkitt样淋巴瘤(BL)，约占ARL的90%，还有一些亚型在普通人群很罕见，如原发中枢神经系统淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤等。与HIV阴性ARL相比，ARL恶性程度更高。国内尚无大样本的病例报道，ARL的临床表现多样，主要与受累的部位有关。与HIV阴性淋巴瘤相比，ARL在临床上表现出更强的侵袭性，多数患者在诊断时即处于病变晚期。多达80%的病例在诊断时有发热、消瘦、盗汗等B组症状，即使是排除了晚期AIDS常见的机会性感染仍然如此。本组病例中这种情况表现的较为明显，尤其特殊的是病例2仅以发热、右侧股骨沟肿物起病，曾一度误诊为软组织感染，后因治疗效果不佳，经积极的病理活检证实为ARL。提示在AIDS的诊治过程中需提高警惕，对于特殊的或机会性感染难以解释的病例、不明原因出现肿物的病例要考虑到淋巴瘤的可能，尽可能行病理活检以明确诊断。

在HAART广泛应用之前，ARL患者的预后很差，患者的化疗耐受性差，化疗剂量不足，缓解率低，而且化疗本身也会导致血CD4+T淋巴细胞计数的加速减少和机会性感染的增加，所以化疗几乎没有益处。而HAART和规范化化疗的联合应用使得ARL患者的预后有了根本的改善。Mounier等〔4〕结果表明HAART后，低CD4+细胞计数者由HAART前的45%降至29%。HAART能提高患者的CD4+T淋巴细胞计数和化疗耐受性，使得足量、规范化化疗成为可能。德国ARL研究组〔5〕推荐联合HAART的标准CHOP方案为ARL的一线治疗方案。目前研究显示，ARL患者联合应用HAART和规范化疗治疗后，生存期与HIV阴性淋巴瘤患者接近，1年生存率可达66%，5年生存率可达55%〔6〕。

对于HAART治疗前发病的ARL患者，何时开始HAART治疗，目前尚无定论。一方面，有效的HAART治疗，不仅能提高化疗的耐受性，也能促使机体免疫重建，从而发挥一定的抗肿瘤作用，但可能会涉及复杂的药物相互作用问题，特别是化疗药物与抗病毒药物之间的相互影响;另一方面，Little等〔7〕发现化疗全部结束后再开始HAART治疗不影响化疗的效果。但对于基线CD4+T细胞计数较低(＜100×106/L)的患者化疗后机会性感染的发生率较高，对于此类患者尽早开始HAART治疗是有利的。而化疗前CD4+T细胞计数较高的ARL患者中化疗后感染率与非HIV感染者相近。化疗过程中患者的CD4+T淋巴细胞计数会显著下降，可达50%以上，但同时接受HAART治疗的患者CD4+T淋巴细胞计数可以在化疗结束后1 个月内得到恢复〔8〕。

化疗方案依据病理类型而定，对于难治或复发的病例，一般参照HIV阴性淋巴瘤给予二线方案化疗，对于治疗有效的患者，可考虑实行大剂量化疗+自体外周血干细胞移植，可能会给患者带来益处〔9〕。还有研究者尝试进行同种异体造血干细胞移植，并获得了部分成功。

近年来，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在ARL治疗中取得较好疗效。有研究显示，利妥昔单抗能提高B细胞来源的ARL的缓解率及生存率〔10〕。CD4+T细胞计数较低(＜100×106/L)的患者在联合应用利妥昔单抗治疗时，故在化疗后采用预防性抗感染措施〔11〕。

综上，ARL仍是影响HIV/AIDS患者生存的常见疾病，未来研究需要确定强烈化疗的利弊，明确HAART与化疗、靶向治疗联合的最佳时机，关注高危组病例的治疗，以及HAART和分子靶向治疗药物与化疗药物之间的药物相互作用，积极的HAART联合利妥昔单抗及规范性化疗可能改善预后。

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