白细胞介素10的免疫调节作用及临床应用①

王美芳 杨文涛 杨桂连 王春凤 (吉林农业大学动物科学技术学院，长春130118)

白细胞介素10(Interleukin-10，IL-10)是最初在小鼠Th2细胞分泌物中发现的一种独特的细胞因子，因其能抑制Th1细胞细胞因子的合成而引起了国内外学者的广泛关注。随着医学和分子生物学技术的发展，近年来科学家们研究发现IL-10由活化的免疫细胞产生，尤其是单核巨噬细胞和T细胞亚群包括Tr1、Treg以及Th1细胞。随后发现B细胞、树突状细胞、角质化细胞、肥大细胞等也都能产生IL-10[1]。IL-10能抑制 Th1细胞产生和释放 IL-2、IFN-γ等促炎因子，具有很强的抗炎及免疫抑制活性，可减少MHCⅡ的表达。另外，IL-10可刺激B细胞的增殖、分化以及抗体的产生。作为体内少有的双向免疫调节因子，其独特的免疫调节作用已成为研究的热点。本文结合IL-10免疫调节作用及其抗炎特性，阐述了其参与免疫调节的机制及其在临床应用方面的最新研究进展，为其今后在生物医学领域方面的应用提供有价值的参考。

1 IL-10概述

IL-10是一种非共价二聚体结构，编码人IL-10(hIL-10)基因位于1号染色体上，由五个外显子组成。开放阅读框编码178个氨基酸，包括18个氨基酸的信号肽，其余160个氨基酸编码成熟的IL-10。IL-10基因启动子区域存在3个单核苷酸多态性(-1082G/A、-819T/C和-592A/C)位点，研究证实其基因多态性与IL-10基因转录和蛋白表达水平相关，即:GCC/GCC为高分泌型;GCC/ACC、GCC/ATA为中分泌型;ACC/ACC、ACC/ATA和ATA/ATA为低分泌型[2]。最新研究表明:IL-10的基因多态性还与多种疾病相关，例如与烧伤患者的死亡、乙型肝炎、自身免疫缺陷病、全身性硬化症等有着密切的关联[3-6]。目前用X射线晶体学研究分析hIL-10的结构，发现其结构与IFN-γ结构相似[7]。目前，四种病毒IL-10的同系物也相继被发现，它们是由EB病毒、马的疱疹病毒二型、羊痘病毒以及巨细胞病毒产生的[8]。除了巨细胞病毒IL-10外，其它病毒与细胞内产生的IL-10氨基酸序列的相似性非常高，例如EB病毒IL-10与hIL-10的同源性达到83%。病毒IL-10的表达发生在病毒感染阶段过程中的溶解阶段，并且与胞内IL-10通过同样的受体来发挥作用。然而，与hIL-10相比，多数病毒IL-10的作用只有其效力的1/1 000。研究发现大多数抗hIL-10抗体和ELISAs不能区分 hIL-10和 EB病毒的IL-10[9]。

2 IL-10受体及其信号转导途径

IL-10受体(IL-10R)由干扰素受体家族的两个亚基组成。配体结合亚基(IL-10R1或IL-10Ra)具有很高的亲和力并且能在大多数造血细胞中表达。类似于IFNγR和 IFNαβR，IL-10R受体以其附属亚基IL-10R2(或IL-10Rβ)为信号分子进行信号转导途径的调控。虽然这种信号分子对于IL-10的结合粘附不起作用，但是对于召集JAK家族的蛋白激酶通过细胞膜传递信号途径却至关重要。研究表明，在缺陷鼠模型中IL-10R2-/-缺陷与IL-10-/-缺陷同样会导致慢性结肠炎的发生[10]。IL-10/IL-10R在JAK1和Tyr2酪氨酸激酶作用下，使酪氨酸磷酸化并且激活转录因子STAT1和 STAT3[11]。有研究表明，细胞因子信号抑制子SOCS-1与 SOCS-3可能是IL-10激活STAT蛋白的两个靶向基因[12]。这些基因可以通过免疫细胞有效的削弱细胞因子的产生，可作为免疫反应的调节因子。据报道，SOCS基因可以负反馈调节IL-10/STAT途径[13]，但还需进一步研究。NF-κB作为转录核因子可调控多种免疫相关基因的表达。IL-10依赖NF-κB抑制炎性因子合成机制之一是通过激活IKK而导致Iκβ的降解。而新近研究阐述了IL-10对 NF-κB与 DNA结合活性的抑制，即:DNA结合于NF-κB的转录无活性的二聚体p50/p50上，从而减少NF-κB依赖的基因转录表达的抑制。研究发现[10]，IL-10对 NF-κB的抑制作用还要取决于依赖的靶细胞:在巨噬细胞和CD4+T细胞中IL-10对NF-κB发挥抑制效应，而在CD8+T细胞中却能激活NF-κB途径，提示因细胞类型不同而情况各异。近来，对于抑制CD28共刺激分子途径认为是IL-10介导抑制T细胞活化的一个主要的机制。IL-10R/CD28与CTLA-4结合TCR复合物ζ链具有相似之处，除此之外，IL-10对于CD28共刺激分子信号依赖T细胞反应的抑制效应还具有选择性，例如纯化的CD45RO+(记忆/效应)T细胞的活力就不会被抑制[14]。

3 IL-10的免疫调节作用

IL-10的免疫调节作用主要集中于对免疫细胞的调节。通过对IL-10浓度、作用时间等因素的限制来对免疫细胞发挥免疫抑制和免疫刺激的双向调节作用。

3.1 调节性T细胞 调节性CD4+T细胞亚群被认为是引起外周耐受的主要介导者，CD4+T细胞有助于通过抑制细胞表面分子CD4+/CD25+的表达或合成免疫调节因子(Tr1细胞)来抑制获得性免疫和/或炎症病理反应从而介导外周耐受。Tr1细胞亚型能够产生高水平的IL-10和TGFβ，而在这两种细胞因子参与的正反馈调节过程中IL-10可提高TGFβ的表达。体外研究证实了外源性/转基因IL-10可刺激 TGFβ的生成，从而直接作用于靶细胞[15]。这两种细胞因子不仅可以介导Tr1细胞抑制病理性免疫反应，同时IL-10可诱导T细胞反应无应答来增强并维持外周抗原特异性T细胞耐受。IL-10在调节性CD4+T细胞的分化过程中发挥了直接作用，尤其是致耐受的DC产生的IL-10可控制Tr1细胞的分化。

3.2 B细胞 B细胞衍生的IL-10和外源性IL-10可刺激B细胞分化为浆细胞，产生抗体参加体液免疫反应。研究发现IL-10还可协同CD27/CD70信号分子共同诱导浆细胞分化为CD27+记忆B细胞[16]。IL-10通过增加抗凋亡蛋白BCL-2的表达来促进正常B细胞的存活[17]。动物试验研究表明体内IL-10可限制B细胞的功能，例如，在IL-10缺陷鼠中血浆中免疫球蛋白的水平仍能保持正常水平。研究人类IL-10对B细胞的存活、增殖和分化的效果较为明显。在IgA缺陷和X连锁高IgM综合征病人中，IL-10可诱导其B细胞产生相应的IgA和IgG免疫球蛋白[18]。

3.3 树突状细胞(DC) 普遍认为T细胞的活力严格取决于T细胞与DC之间的相互作用。IL-10通过下调HLAⅡ类分子、细胞间黏附分子(ICAM-1)和共刺激分子(CD80/B7-1和CD86/B7-2)的表达来削弱DC的抗原递呈功能，从而来抑制单核细胞依赖性Th细胞增生并抑制Th1类细胞因子(如IL-2、IFN-γ等)的分泌。与T细胞一样，DC也可以产生IL-10，可能也参与了Tr细胞的免疫抑制的发生。研究发现IL-10还可促进DC对抗原的摄取，抑制DC迁移以及增加单核细胞系TLR的表达。尤其是在DC成熟的早期阶段，IL-10发挥着重要的作用。

3.4 自然杀伤细胞(NK) IL-10通过对NK细胞作用而抑制 IFN-γ 和 TNF-α 的合成[10]，进一步研究通过体外和临床模型用IL-10对NK细胞毒素进行刺激，证实IL-10可通过刺激免疫系统的先天免疫装备来诱导异常细胞的溶解。此外，NK细胞介导的靶细胞的溶解为DC提供了大量的相关抗原、趋化多肽以及危险信号分子，这些分子使DC初始化加工为成熟的DC。在此基础上再经Th1型细胞因子(IL-2、IL-12)刺激次级淋巴器官，这种平衡会完全转向成熟的DC，最终产生共刺激分子和具有增殖/活化效应的细胞因子作用于天然T细胞。由于IFN-γ对NK细胞增殖活化具有正向调节作用，所以，IL-10可通过抑制IFN-γ的产生间接抑制NK细胞的活性。

4 IL-10应用

4.1 IL-10与炎症性疾病 IL-10的抗炎性能最初应用于抗肠炎的研究。Steidler等[19]研究证实用TNF单克隆抗体全身疗法治疗SDS诱导的结肠炎可使病症减轻30%～40%，而每日用2×107cfu/ml基因工程乳酸球菌分泌的IL-10治疗14天，可使病症减轻50%。在IL-10缺陷模型中，喂予IL-10基因重组乳酸菌，可以明显降低结肠炎的发病。

He等[20]对57位Ⅱ、Ⅲa型慢性前列腺炎患者的前列腺分泌物进行检测发现TNF-α和IL-10水平均明显提高，TNF-α水平分别达到92.8 pg/ml和75.0 pg/ml，相对应的IL-10含量为392.7 pg/ml和364.1 pg/ml。致炎因子数量的增加刺激了抗炎细胞因子IL-10的生成，从而来对抗超炎症反应的发生。因此IL-10表达水平的高低可以作为判定慢性前列腺炎临床治疗效果的指标，为通过免疫学方法治疗前列腺炎奠定了基础。

在哮喘患者中，当哮喘发作时患者产生IL-10的量要比正常受试者低[21]。经研究发现，高水平的IL-10 对哮喘有抑制作用[22]。Zhou 等[23]成功地将外源IL-10肽插入到乙型肝炎核心抗原内，诱导机体产生了高滴度的IL-10特异性IgG，结果可明显改善鼠哮喘模型的气道炎症。

4.2 IL-10与心血管疾病 有关动脉粥样硬化的最新研究表明，提高IL-10的浓度会增加患有冠状动脉粥样硬化绝经妇女未来患心血管疾病的风险[24]。Goswami等[25]选取了100位急性心肌梗塞患者，用ELISA检测了TNF-α和IL-10的浓度，结果发现，与对照相比，TNF-α/IL-10的比率由5.8±0.64升高到15.2±1.13，提示用TNF-α/IL-10的比率作为临床上评价冠状动脉性心脏病的指标具有一定的意义。在缺血再灌注损伤(I/R)中，通过冠状动脉闭塞诱导心肌局部缺血，产生的TNF-α能刺激IL-10水平提高，通过给予药物阿伐他汀可提高左心室的功能并削弱其损伤，表明IL-10可能不直接参与整个保护机制，但其在治疗损伤的心肌方面确实具有潜在的价值[26]。

4.3 IL-10与癌症 肿瘤细胞产生的IL-10可抑制抗肿瘤因子的产生从而抑制单核/巨噬细胞的吞噬作用。D.Miotto等[27]首次定量分析了非小型细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤基质和上皮组织中CD8+细胞表达IL-10(CD8+/IL-10+)的百分率。结果表明，NSCLCⅠ期患者中CD8+/IL-10+较Ⅱ、Ⅲ期要高，提示基质中较高表达的IL-10与病人存活时间有关。在乳腺癌患者中[28]，对27位乳腺癌患者进行免疫组织化学检测，结果发现23位患者样品显示出IL-10高表达。通过对IL-10与肿瘤标记分子的相关性研究发现IL-10与Bcl-2、Bax直接相关，且与p53成负相关。表明IL-10发挥对肿瘤微环境的抑制。

4.4 IL-10与病毒感染 Manohar等[29]用巨细胞病毒(MCMV)感染IL-10基因敲除鼠，研究发现病毒感染激活了小胶质细胞，使CXCL2超表达，继而脑部中性粒细胞浸润明显增多。表明IL-10基因的缺失对脑部病毒感染构成了致命性的威胁。进而通过用IL-10预处理感染和未感染的小胶质细胞悬浮物来分析CXCL2的生成量，结果发现用IL-10(10～30 ng/ml)预处理小胶质细胞可明显减少CXCL2的生成，削弱了中性粒细胞的浸润并且明显改善感染导致的损害。研究表明对于病毒感染，IL-10发挥了重要的抗炎效应。

对于猪感染圆环病毒(PCV-2)研究发现，感染3周后，与对照组相比，病毒血症达到一定峰值并且IL-10水平明显升高，病毒载量与IL-10的含量呈一定相关性。感染10周后，随着IL-10浓度消失病毒血症减弱，且IgG水平达到最大值。表明IL-10在抗病毒方面发挥重要的作用[30]。

4.5 IL-10与自身免疫性疾病 实验性自身免疫重症肌无力(EAMG)是人类肌无力的一个动物模型，通过T细胞辅助，B细胞介导来完成。Zhang等[31]用重组hIL-10经皮下免疫Lewis大鼠，免疫7周后发现低剂量(1 μg/day)的IL-10不能治愈EAMG，而高剂量(3 μg/day)的IL-10可加剧EAMG的临床症状，同时增强了Th2细胞和B细胞的反应，而Th1反应被抑制。另有研究发现，连续5天经腹膜向模型鼠注射1×106个经IL-10修饰后的树突状细胞，抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体亲和力不但下降且抗AChR抗体分泌细胞的数目也随之减少。通过下调共刺激分子，抑制IL-10的合成来减少AChR抗体的生成，从而使EAMG反应性降低[32]。

Yang等[33]用IL-10基因修饰未成熟的树突状细胞(iDC)对于肌球蛋白诱导的实验性自身免疫心肌炎(EAM)进行体内外免疫反应研究，结果发现心脏功能不但增强而且炎性细胞对心肌的浸润明显减少，经修饰后的治疗组中诱导了低Th1反应和高Th2反应。其潜在的机制可能与IL-10基因修饰的未成熟DC通过下调MHCⅡ分子和细胞表面的共刺激分子的表达从而抑制抗原特异性免疫应答有关。由此不难看出IL-10并不是直接参与了自身免疫调节的过程，而是通过削弱抗原递呈这一环节来发挥调控作用。

4.6 IL-10与器官移植 有研究发现，IL-10还参与调节机体天然免疫和DC细胞的分化发育及功能[34]，作为内源性的免疫抑制因子，IL-10能抑制机体炎性反应，对某些自身免疫病和移植排异反应具有潜在的预防和治疗作用[35]。Tsuchida 等[36]用重组病毒IL-10(pCAGGS-virl IL-10)预防鼠的同种异体气管移植，结果表明病毒的IL-10可明显减弱移植过程中对上皮的损伤。Zhang等[37]也对患有巨细胞病毒感染的患者在肝脏移植过程中IL-10、IFN-γ的水平进行了检测，发现高水平表达的IL-10在肝移植过程中发挥了重要的免疫抑制作用。李浩等[38]研究hIL-10和肝细胞生长因子(HGF)重组体对大鼠活体肝移植术后急性排斥反应的抑制作用，在移植后腹腔注射重组体，结果发现实验组大鼠HGF和IL-10水平明显高于对照组，且实验组大鼠存活率相对于对照组提高了50%，基因重组体的导入抑制了移植术后急性排斥反应。提示联合运用细胞因子无疑为今后移植术后抑制排斥反应、促进器官再生和恢复、延长存活期等提供了新的思路。据新近报道，Asiedu等[39]成功克隆和表达了恒河猴(RM)IL-10并与人类IgG1突变型的铰链区的Fc段融合形成IL-10/Fcala-ala，提高了非灵长类中异体移植物的耐受，并且比hIL-10/Fcala-ala具有更明显的效应。以上研究表明IL-10可促进异体移植物和异基因的存活率。

4.7 IL-10与过敏反应 基于IL-10能诱导对食物的耐受性，Christophe P.Frossard等[40]构建了鼠源的重组IL-10乳酸乳球菌。用1×109cfu/ml剂量的重组菌对健康鼠预处理三天，再通过喂含有霍乱毒素的β-乳球蛋白诱导其过敏反应，结果显示，与对照组相比，该重组菌可明显减轻过敏反应，抑制抗原特异性血清IgE和IgG1的生成。同时研究发现重组IL-10乳酸乳球菌可以增加肠道内抗原特异性IgA的生成，而用单一乳酸菌处理的鼠却没有IgA滴度的变化。

5 展望

IL-10作为一种免疫调节因子，具有抗炎和免疫调节活性，在多种疾病中发挥着重要作用。近年来，对其进行的研究更已拓展到各疾病领域，例如人心血管病、自身免疫疾病以及当今人类亚健康状态的抑郁症等[41]。目前，已成功研制了重组IL-10肽病毒样颗粒疫苗，通过提高体内外IL-10的生物活性用以治疗IL-10不足的相关疾病。运用基因重组技术构建的表达IL-10乳酸乳球菌更开辟了IL-10应用的新途径。然而，IL-10这种细胞因子治疗的利弊平衡取决于免疫系统所处的环境。在IL-10发挥作用的疾病中，施予这种细胞因子是有益的，但是对于难以控制的体液免疫反应引起的并发症，过多IL-10的分泌，势必会导致免疫抑制，尤其在一些自身免疫疾病中，IL-10的增多还会加剧病情的恶化。因此，未来我们应该从以下几方面着手对IL-10的研究:(1)进一步明确IL-10的免疫调控机制;(2)定量分析内源性和外源性IL-10的水平在疾病中发挥的作用;(3)充分明确机体状态的前提下，定性分析IL-10的作用;(4)运用基因工程技术，进一步明确IL-10与疾病发生的关系，研发基于IL-10的抗炎药物进而应用于临床多种疾病的治疗。

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