头颈部鳞状细胞癌靶向治疗的研究进展

伍立德

（万州区第五人民医院耳鼻咽喉科，重庆 404000）

靶向治疗的临床应用将头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，SCCHN）的治疗带入了一个新纪元。目前，新型的靶向治疗途径主要通过上皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR），血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-ΚB），胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor receptor，IGFR）和p53等途径。本文对近年SCCHN靶向治疗中的主要药物应用及新进展做简要综述。

1 EGFR途径

EGFR是ErbB跨膜糖蛋白受体家族成员之一。Mendelsohn等（2003）发现在头颈部肿瘤中，EGFR信号通路途径被异常激活。EGFR单克隆抗体包括：

1.1 西妥昔单抗

西妥昔（Cetuximab）（IMC-C225）是一种嵌合型抗体，它能够与EGFR细胞内区域结合，引起EGFR的二聚化并内陷入细胞引起表达下调。目前研究已经证实西妥昔单抗能够增加RT的有效性，特别是在治疗局部进展的SCCHN和以顺铂为基础的化学治疗方案治疗转移的SCCHN患者中[1,2]。Bonner等（2006）发现对于局部进展的SCCHN患者给予西妥昔联合RT治疗比单独应用RT方案的患者中位总生存数（overall survival，OS）有明显改善。

1.2 Panitumuma

Panitumumab是一种具有高亲和性的人源性EGFR的单克隆抗体。目前对于Panitumuma有许多临床实验，其中有CONCERT2 II期临床试验主要研究Panitumuma联合化学放射治疗（chemoradiotherapy，CRT）或RT治疗局部进展性SCCHN的疗效[3]。

2 小分子EGFR-TKIs

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）主要通过与ATP竞争性可逆的与EGFR-TK细胞内催化区域结合而抑制EGFR的自身磷酸化以及下游的信号通路。

2.1 吉非替尼（Gefitinib）

吉非替尼（Gefitinib）是第一个口服起效的选择性小分子EGFRTKI。Cohen等（2003）在一次II期临床实验中通过观察缓解数（complete remission，CR），部分缓解数（partial remission，PR）发现以足量的Gefitinib（500mg/天）治疗SCHNN得到的疾病控制率为53%，而中位生存数约8个月。Argiris等[4]发现联合应用多西他赛和Gefitinib能够明显改善疾病进展时间（time to progression，TTP）但是对于复发和转移的SCCHN患者生存率的提高并不明显。

2.2 埃罗替尼（Erlotinib）

埃罗替尼（Erlotinib）是一种口服的可逆性EGFR-TKI。Pollack 等（1999）发现在异种移植人SCCHN细胞系的小鼠体内，Erlotinib单独应用或联合顺铂应用均有抗肿瘤活性。Hidalgo等（1999）在II期实验中发现，Erlotinib能够应用于曾经接受过治疗的SCCHN患者，并且能够使38%的病例病情稳定，而中位数持续时间约16.1周。

2.3 拉帕替尼（Lapatinib）

拉帕替尼（Lapatinib）是一种新型高选择性的EGFR 和 ErbB2 TKs抑制剂，对于许多实质肿瘤均有抑制作用。Bourhis等通过观察31名应用Lapatinib（1500mg/天）联合化学治疗和RT方案治疗的患有局部进展SCCHN患者，发现总体的反应率为100%，CR为74%（n=14），PR为26%（n=5）[5]。

3 VEGF途径

Ferrara 等（2001）发现VEGF家族能够通过与细胞表面的TK受体结合刺激其二聚化并且通过转磷酸化而激活受体，因此抗血管生成治疗已经成为实质肿瘤的治疗中的重要方案。

3.1 贝伐单抗（Bevacizumab）

贝伐单抗（Bevacizumab）是VEGF的单克隆抗体，具有抗SCCHN的作用。在SCCHN患者中发现VEGF水平明显升高，并且表现出促进肿瘤生长转移以及对治疗的抵抗现象，而血管生成抑制剂复合物表现出放射增敏性、充氧作用以及抗肿瘤效果[6]。

3.2 舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼（Sunitinib）是一种多选择性的TKI。 Choong等在II期临床实验中发现Sunitinib在ECOG PS评分0或1的肿瘤患者中，药物应答率（response rate ，RR）为8%。在ECOG PS评分为2的患者中，没有发现治疗反应[7]。Machiels等[8]在 I期临床实验中给予38名顺铂治疗失败的肿瘤患者连续6周的舒尼替尼（37.5mg/天），发现中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为60d，中位OS为102d。

3.3 西地尼布（Cediranib）

西地尼布（Cediranib）是一种新型高效的口服型VEGF信号通路抑制剂。近期有临床试验发现在15名应用西地尼布SCCHN患者中有3人达到PR，但是实验过程中患者出现了不同程度的蛋白尿、乏力、出血等药物毒性反应[9]。

4 蛋白酶体抑制剂与NF-κB途径

泛素-蛋白酶体途径能够促进细胞周期调节、凋亡、炎症、免疫反应等多种细胞生物过程中蛋白的降解[10]。硼替佐米（Bortezomib）是第一个临床开发的作为抗肿瘤药物的蛋白酶体抑制剂。研究表明Bortezomib能够阻断NF-kB的激活，抑制细胞增殖，促进SCCHN细胞系的凋亡，并且对于人SCCHN异种移植实验模型有抑制肿瘤生长，改善抗放射性和抗血管生成的作用[11]。

5 IFG受体途径

IGFG-1R是一种具有TK活性的细胞跨膜受体。近期研究发现SCCHN中IGF-1R存在过表达[12,13]。IGF-1R的过表达能够促进细胞生长、抑制细胞凋亡，并且引起细胞对于化学治疗、生物抗肿瘤治疗的抵抗性。IGF-1R的抑制剂有Figitumumab、Cixutumumab（IMC-A12）、AMG-479等。

6 p53途径

p53基因在细胞DNA修复、细胞周期、凋亡、衰老中均发挥重要作用。Advexin （INGN201/AdCMV-p53）能够携带野生型P53基因进入细胞，引起细胞生长停止、凋亡，抑制肿瘤生长。Goodwin等（1999）在II期多中心试验中观察了接受肿瘤内advexin治疗的112名患有复发或无法切除的SCCHN患者，其中16%的患者中位生存率达到10.2个月。

7 结 语

目前SCCHN治疗方面，许多新型分子的开发与临床实验在进行中。新型的单克隆抗体如panitumumab、VEGF抑制剂等在治疗SCCHN患者中均显示出了潜在的治疗效果。但是与之相伴随地，许多药物毒副作用的问题也浮现出来。因此对于靶向治疗SCCHN患者药物的安全性和有效应仍有待于进一步的研究和提高。

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[3]Burgos-Tiburcio A,Santos ES,Arango BA,et al.Development of targeted therapy for squamous cell carcinomas of the head and neck[J].Expert Rev Anticancer Ther,2011,11(3):373–386.

[4]Argiri S,Ghebremichael M,Gilbert J,et al.A Phase III randomized,placebo-controlled trial of docetaxel (D)with or without gefitinib(G)in recurrent or metastatic (R/M)squamous cell carcinoma of the head and neck(SCCHN),a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)[J].J Clin Oncol,2009,27 (15S):6011.

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[8]Machiels H,Henry S,Zanetta S,et al.Phase II Study of sunitinib in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: GORTEC 2006-01[J].J Clin Oncol,2009,27(15S):6024.

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